据《彝良县地志资料调查表》：“彝良在昔为乌蒙部所领之易良蛮部地，易亦作益。元置芒部路军民总管府，领益良州，即其地也。命名‘彝良’，盖取良善之意耳。”夏商属梁州、雍州之域。西周，属屈流大雄甸（今镇雄）地。秦属夜郎国地。两汉属犍为郡南广县。三国蜀汉至西晋属益州朱提郡。东晋至南朝梁属宁州朱提郡。北朝周属南宁州。隋开皇年间为协州东安县，属南宁州总管府；大业年间为东爨地。唐初属剑南道戎州下辖协州（今彝良）西安县,唐南诏国时属拓东节度辖阿旁部。宋代属梓州府路易娘部（今彝良）。
元至元十年（1273）置芒部路，为芒部路辖益良州。明洪武十五年（1382），芒部路改置芒部府，属云南布政司；洪武十六年（1383）芒部府改属四川布政司；洪武十七年（1384）改置芒部军民府，同年撤并益良州。正德十六年（1521）置白水江簸酬长官司，属芒部军民府。嘉靖五年（1526），芒部军民府更名镇雄军民府；升夷良寨置归化长官司（今彝良），属镇雄军民府。万历三十七年（1609），镇雄军民府改置镇雄府。
清初袭明制，属四川省镇雄土府。雍正五年（1727）3月，镇雄府改土归流，划归云南省。雍正六年（1728）2月，镇雄府降为散州往属于乌蒙府，彝良州同驻彝良，治今奎阳镇，属镇雄州。雍正八年（1730）7月，乌蒙府更名为昭通府，属迤东道。乾隆四十八年（1783）昭通府知事分防牛街。光绪三十四年（1908）10月，升镇雄州为直隶州，属迤东道。同年，彝良设牛街分县。
民国二年（1913）4月，废镇雄州彝良州同，从镇雄划出17甲，计343村，分置彝良县，治所迁至角奎，属滇中道。民国18年（1929）撤滇中道，直属省管。民国31年（1942），彝良县属云南省第一行政督察区（驻昭通县）。民国33年（1944）7月31日，撤牛街分县置彝良县辖牛街镇。1950年4月，彝良县解放后，属昭通专区。1970年，昭通专区改为昭通地区，彝良县属昭通地区。
1996年，彝良县面积2804平方千米，人口约46.3万人。辖3个镇、15个乡：角奎镇、牛街镇、洛泽河镇、新场乡、毛坪乡、龙街苗族彝族乡、奎香苗族彝族乡、树林彝族苗族乡、发达乡、荞山乡、海子乡、钟鸣乡、两河乡、龙安乡、小草坝乡、龙海乡、柳溪苗族乡、洛旺苗族乡。县政府驻角奎镇。
2000年第五次人口普查，彝良县常住总人口477811人，其中：角奎镇47410人，洛泽河镇10646人，牛街镇35076人，新场乡18554人，毛坪乡47918人，龙街苗族乡38491人，奎香苗族彝族乡39754人，树林彝族苗族乡19081海子乡26078人，发达乡24091人，荞山乡36351人，龙安乡21144人，钟鸣乡16450人，两河乡18716人，小草坝乡20239人，龙海乡17698人，柳溪苗族乡16685人，洛旺苗族乡23429人。
2001年8月，昭通撤地设市，彝良县属昭通市。2002年末，彝良县辖3个镇、10个乡、5个民族乡：角奎镇、洛泽镇、牛街镇、新场乡、毛坪乡、发达乡、荞山乡、海子乡、龙安乡、两河乡、钟鸣乡、小草坝乡、龙海乡、龙街苗族彝族乡、奎香苗族彝族乡、树林彝族苗族乡、柳溪苗族乡、洛旺苗族乡。共有135个村委会。全县总户数11.96万户、总人口50.67万人，其中：农业户数10.99万户、农业人口47.84万人。少数民族人口占总人口的15%左右。
2005年末，全县总人口134844户、547259人。其中：农业人口518213人，占总人口的95%；非农业人口29046人，占总人口的5%。少数民族人口74551人，占总人口的14%。
2006年，撤销毛坪乡，其所辖发界村委会划归角奎镇管辖，所辖毛坪、簸以、献鸡、笋叶、太平、龙潭、大寨、虎丘、岭东、雄块10个村委会划归洛泽河镇管辖，镇政府驻原毛坪乡大寨；撤销新场乡和发达乡，其行政区域并入角奎镇，行政区划调整后的角奎角镇管辖原角奎镇、新场乡、发达乡管辖的行政区域范围和原毛坪乡发界村委会，镇政府驻地不变（省政府2006年1月20日批准）。
2010年第六次人口普查，彝良县常住总人口521838人，其中：角奎镇101357人，洛泽河镇60200人，牛街镇34711人，龙街苗族彝族乡42799人，奎香苗族彝族乡45399人，树林彝族苗族乡20787人，海子乡25327人，荞山乡40666人，龙安乡21206人，钟鸣乡17259人，两河乡21334人，小草坝乡23583人，龙海乡20891人，柳溪苗族乡19957人，洛旺乡26362人。
2012年8月30日，省政府批复同意撤销彝良县小草坝乡、龙安乡、龙海乡、荞山乡、钟鸣乡、海子乡、两河乡，设立小草坝镇、龙安镇、龙海镇、荞山镇、钟鸣镇、海子镇、两河镇（云政复[2012]68号）。至此，全县辖10个镇、5个民族乡：角奎镇、洛泽河镇、牛街镇、海子镇、荞山镇、龙安镇、钟鸣镇、两河镇、小草坝镇、龙海镇、龙街苗族彝族乡、奎香苗族彝族乡、树林彝族苗族乡、柳溪苗族乡、洛旺苗族乡。