据《大关县志》：“大关以有险可守，关寨重垒，故名。”西汉建元六年（前135年）为犍为郡朱提县地。东汉属犍为属国朱提县。三国蜀汉至西晋属益州朱提郡。东晋至南朝梁属宁州南广郡地。北朝周属南宁州。隋开皇年间属南宁州总管府辖恭州，大业年间入开边县，属犍为郡。唐初属剑南道戎州辖曲州地。唐南诏时属拓东节度阿旁部。宋属潼川府路乌蒙部地。
元至元十三年（1276）属乌蒙路；至元二十一年（1284），乌蒙路属乌撒乌蒙军民宣抚司；至元二十四年（1287）乌蒙路属乌撒乌蒙宣慰司管军万户府。明为乌蒙府，改隶四川。洪武十五年（1382），乌蒙路改置乌蒙府，属云南布政司；置归化州属乌蒙府（寻废）；洪武十六年（1383）改属四川布政司，洪武十七年（1384）改置乌蒙军民府。
清初袭明制，称乌蒙土府，属四川省。雍正五年（1727）3月，析四川省属之乌蒙土府来属于云南省。雍正六年（1728）2月，乌蒙土府改土归流，是为乌蒙府，移治于土府（窦地甸）东二十里地，于大关屯地方置大关厅，设通判，属昭通府。雍正八年（1730）7月，昭通府属迤东道（治曲靖府）。雍正九年（1731）移大关厅通判驻鲁甸，另设府同知。民国2年（1913）4月，改称大关县，属滇中道。民国6年（1917）1月，从大关县盐井渡地方析置盐津县。民国18年（1929）废道直属省。民国31年（1942），大关县属云南省第一行政督察区（驻昭通县）。
1950年4月，大关县解放后，属昭通专区。1960年9月13日，国务院全体会议第103次会议通过：撤销盐津县，将原盐津县的行政区域并归大关县（1959年撤并）。1962年3月27日，国务院全体会议第115次会议决定：恢复盐津县，以合并于大关县的原盐津县行政区域为盐津县的行政区域（1961年4月28日分治），大关原辖豆沙、柿子划入盐津县。1970年，昭通专区改为昭通地区，大关县属昭通地区。2001年8月，昭通撤地设市，大关县属昭通市。
1996年，大关县辖1个镇、10个乡（其中1个民族乡）：翠华镇、上高桥回族彝族苗族乡、青龙乡、玉碗乡、悦乐乡、黄葛乡、寿山乡、吉利乡、天星乡、高桥乡、木杆乡。县政府驻翠华镇。
2000年第五次人口普查，大关县常住总人口235802人，其中：翠华镇26315人，上高桥乡15255人，青龙乡15300人，玉碗乡12693人，悦乐乡20436人，黄葛乡18772人，寿山乡23459人，吉利乡17744人，天星乡41029人，高桥乡20631人，木杆乡24168人。
2001年，全县辖1个镇、10个乡（其中1个民族乡）：翠华镇、吉利乡、玉碗乡、木杆乡、天星乡、青龙乡、悦乐乡、黄葛乡、寿山乡、高桥乡、上高桥回族彝族苗族乡。
2002年，吉利乡、木杆乡、天星乡、玉碗乡撤乡设镇（省政府2002年7月5日批准）。2002年末，大关县辖11个乡镇、76个村，全县人口总户数5.9万户，其中农业户数5.3万户，总人口25万人，其中农业人口22.9万人。
2006年，撤销黄葛乡，其所辖塘房村委会的唐家营、大园子、独瓦、马桑坪4个村民小组和永康、田元、兴隆村3个村委会划归翠华镇管辖，所辖塘房村委会的沙坪子、松林、黄泥坳、喜马溪、岩口、凉水井、营盘、大毛坡、大桥、青坪、罗家湾、梯子坎、老水井、赶山坡、街口、田坝、田方石、丫口、塘房19个村民小组和新寨、太平2个村委会划归悦乐乡管辖，并将悦乐乡改设为悦乐镇，镇政府驻原悦乐乡政府驻地；撤销青龙乡，其行政区域并入天星镇，镇政府驻地不变（省政府2006年1月20日批准）。
2006年，大关县总人口25.02万人。辖6个镇、3个乡（其中1个民族乡）：翠华镇、玉碗镇、吉利镇、天星镇、木杆镇、悦乐镇、上高桥回族彝族苗族乡、寿山乡、高桥乡。共有2个居委会、76个行政村。县政府驻翠华镇。
2010年第六次人口普查，大关县常住总人口263225人，其中：翠华镇42262人，玉碗镇14614人，吉利镇17797人，天星镇58221人，木杆镇26877人，悦乐镇32163人，上高桥回族彝族苗族乡19401人，寿山乡27284人，高桥乡24606人。
2012年9月22日，省政府批复同意撤销大关县高桥乡、寿山乡，设立高桥镇、寿山镇（云政复[2012]73号）。调整后，全县辖8个镇、1个民族乡：翠华镇、玉碗镇、吉利镇、天星镇、木杆镇、悦乐镇、寿山镇、高桥镇、上高桥回族彝族苗族乡。
2014年，天星镇、寿山镇被列为全国重点镇。