据《昭通县地志资料》：昭通“盖取昭明通达之义也。”西汉建元六年（前135）置朱提县，属犍为郡。东汉属益州犍为属国朱提县。三国蜀汉分益州键为郡地立朱提郡，朱提县为郡治。西晋为益州朱提郡，朱提县仍为郡治。东晋至南朝梁属宁州朱提郡。北朝周属南宁州。隋开皇年间属南宁州总管府恭州，大业年间属犍为郡。唐初属剑南道戎州下辖曲州，唐南诏国时属拓东节度府乌蒙部。北宋属梓州府路乌蒙部，南宋属梓州路乌蒙部。元至元十三年（1276）置乌蒙路。至元二十一年（1284），乌蒙路属乌撒乌蒙军民宣抚司，至元二十四年（1287）改属乌撒乌蒙宣慰司管军万户府。大德四年（1300）置阿都县、奚娘县，后省入乌蒙路。明洪武十五年（1382），置乌蒙府，属云南布政司；置归化州属乌蒙府（寻废）。洪武十六年（1383）改属四川布政司；洪武十七年（1384）改置乌蒙军民府，属四川布政司。
清初袭明制，属四川省乌蒙土府。雍正五年（1727）3月，析四川省属之乌蒙土府改属云南省。雍正六年（1728）2月，乌蒙府改土归流，移治于土府（窦地甸）东二十里地。雍正八年（1730）7月，乌蒙府更名为昭通府，并置恩安县为府驻地；弃天梯（今土城）新建城于二木那（今昭通市城）。同年，云南省置迤东道（治曲靖府），昭通府属之。民国元年（1912）沿清末旧制。民国2年（1913）4月，云南都督府裁府设道，撤销昭通府，并将恩安县更名为昭通县，属滇中道（驻昆明）。民国18年（1929），撤销滇中道，昭通县直属省。民国31年（1942），设立云南省第一行政督察区，昭通县为其驻地。
1950年3月，昭通县解放后，属昭通专区，为昭通专区驻地。1960年9月13日国务院全体会议第103次会议通过：撤销鲁甸县，将原鲁甸县的行政区域并归昭通县（1958年11月撤并）。1963年9月14日国务院全体会议第135次会议决定：恢复鲁甸县。以合并于昭通县的原鲁甸县除马路、苏甲、水屯、酒房四个人民公社以外的行政区域，及昭通县永丰区的祖家包包、马鞍山、板板房、陈家湾、马家院子、杨家台子、龙家台子7个村为鲁甸县行政区域。1970年，昭通专区改为昭通地区，昭通县为昭通地区驻地。
1981年1月18日，国务院批准：设立昭通市，以昭通县的部分地区为其行政区域。11月，划城关、北闸、博禄、蒙泉等镇社14个大队成立昭通市，保留昭通县。1983年9月9日，国务院（国函字189号）批复：撤销昭通县，将昭通县的行政区域并入昭通市。1996年，昭通市辖4个街道、4个镇、17个乡（其中4个民族乡）：东城街道、南城街道、西城街道、北城街道、北闸镇、凤凰镇、永丰镇、旧圃镇、乐居乡、苏家院乡、蒙泉乡、太平乡、土城乡、洒渔乡、靖安乡、盘河乡、苏甲乡、大寨子乡、田坝乡、大山包乡、炎山乡、守望回族乡、青岗岭回族彝族乡、小龙洞回族彝族乡、布嘎回族乡。市政府驻西城街道爱民路。
2000年第五次人口普查，昭通市常住总人口727959人，其中：东城街道24650人，南城街道35317人，西城街道37329人，北城街道27893人，凤凰镇7731人，旧圃镇24789人，永丰镇37342人，北闸镇57094人，蒙泉乡41666人，土城乡32899人，布嘎乡26405人，守望乡43741人，太平乡36500人，小龙洞乡30752人，盘河乡21206人，靖安乡34419人，青岗岭乡22950人，洒渔乡50756人，乐居乡25881人，苏家院乡32943人，苏甲乡22334人，大山包乡12671人，大寨子乡11655人，炎山乡18428人，田坝乡10608人。
2001年1月13日，国务院批准（国函[2001]6号）：（1）撤销昭通地区和县级昭通市，设立地级昭通市。（2）昭通市设立昭阳区，以原县级昭通市的行政区域为昭阳区的行政区域。区人民政府驻爱民路。昭阳区辖4个街道、4个镇、17个乡（其中4个民族乡）：东城街道、南城街道、西城街道、北城街道、凤凰镇、永丰镇、旧圃镇、北闸镇、蒙泉乡、土城乡、太平乡、盘河乡、乐居乡、苏甲乡、靖安乡、洒鱼乡、苏家园乡、大山包乡、炎山乡、大寨子乡、田坝乡、守望回族乡、小龙洞回族彝族乡、布嘎回族乡、青岗岭回族彝族乡。
2006年，撤销凤凰镇、蒙泉乡和太平乡，其行政区域与北闸镇所辖集中村委会，石渣河村委会，箐门村委会的米坡、观音庙、水井边、山跟脚4个自然村的第1至7村民小组，红路村委会柳家沟、石围墙、深沟3个自然村的2、4、14、15村民小组；守望回族乡所辖甘河村委会大院子自然村的第1、2、3村民小组，马贵闸村委会凤凰山脚自然村的第8、9村民小组；小龙洞回族彝族乡所辖龙汛村委会马家营、沟门口、白毛梁子3个自然村的第15至19、21至23村民小组，连同东城、南城、西城、北城4个街道办事处合并设立新的龙泉、凤凰、太平3个街道办事处。撤销土城乡，其行政区域并入旧圃镇，镇政府驻地不变（省政府2006年1月20日批准）。
2006年，昭阳区总面积2240平方千米。总人口74.87万人。辖3个街道、3个镇、14个乡（其中4个民族乡）：龙泉街道、凤凰街道、太平街道、旧圃镇、永丰镇、北闸镇、布嘎回族乡、守望回族乡、小龙洞回族彝族乡、盘河乡、靖安乡、青岗岭回族彝族乡、洒渔乡、乐居乡、苏家院乡、苏甲乡、大山包乡、大寨子乡、炎山乡、田坝乡。共有26个居委会、152个行政村。
2010年第六次人口普查，昭阳区常住总人口787837人，其中：凤凰街道127995人，龙泉街道84286人，太平街道77949人，旧圃镇57764人，永丰镇38101人，北闸镇49984人，布嘎回族乡27296人，守望回族乡39436人，小龙洞回族彝族乡29392人，盘河乡19773人，靖安乡37533人，青岗岭回族彝族乡21717人，洒渔乡50986人，乐居乡25232人，苏家院乡31994人，苏甲乡20489人，大山包乡12070人，大寨子乡10064人，炎山乡15420人，田坝乡10356人。
2012年9月22日，省政府批复同意撤销昭阳区大山包乡、靖安乡、苏家院乡、洒渔乡、乐居乡、盘河乡、炎山乡，设立大山包镇、靖安镇、苏家院镇、洒渔镇、乐居镇、盘河镇、炎山镇（云政复[2012]73号）。调整后，全区辖3个街道、10个镇、7个乡（其中4个民族乡）：凤凰街道、龙泉街道、太平街道、旧圃镇、永丰镇、北闸镇、盘河镇、靖安镇、洒渔镇、乐居镇、苏家院镇、大山包镇、炎山镇、布嘎回族乡、守望回族乡、小龙洞回族彝族乡、青岗岭回族彝族乡、苏甲乡、大寨子乡、田坝乡。
2014年，洒渔镇被列为全国重点镇。