“耿马”的“耿”系傣语，巴利语称“辛吐袜纳塔”，意为“地方”、“地域”。“马”为汉语。即“有马的地方”或“跟着马找到的地方”。傣族称这里为“勐相耿坎”，意为“黄金宝石之地”。
西汉为古哀牢国地。东汉属永昌郡。三国蜀汉为永寿县，属益州永昌郡。西晋至南朝梁为永寿县，属宁州永昌郡。西晋元康九年（299）至东晋咸康八年（342），永昌郡治南移永寿县（今耿马）。北朝周至隋属濮部。唐初属黑僰濮部。唐南诏国为永昌节度地。宋大理国时属永昌府。元至元三十一年（1294）置孟定路，泰定三年（1326）置谋粘路，耿马分属孟定路和谋粘路。明洪武十五年（1382），谋粘路改置谋粘府，属布政司，后省入孟定御夷府。洪武三十年（1397），建立耿马城。万历十三年（1585）析置耿马安抚司，属孟定御夷府。
清初袭明制，为耿马安抚司，直属云南省。顺治十七年（1660），耿马安抚司划归永昌军民府。康熙二十二年（1683），升为耿马宣抚司。雍正八年（1730）7月，永昌府属迤西道。乾隆二十九年（1764）3月，耿马宣抚司改属迤西道顺宁府。光绪十七年（1891），析耿马宣抚司属之猛角、猛董地方入镇边直隶厅。民国元年（1912）隶镇康县。民国31年（1942）2月，由镇康县属耿马土司地置耿马设治局，同年12月划属云南省第五行政督察区（驻顺宁县）。民国37年（1948），属云南省第九行政督察区（驻缅宁县）。
1950年11月22日，耿马解放；1951年2月，成立耿马各民族行政委员会，隶保山专区。1951年7月，原耿马所属河外东、西两区划归镇康县辖，孟定划归耿马。1952年1月，成立耿马县各族人民联合政府委员会，撤销耿马县各民族行政委员会。1952年11月21日，政务院批准：撤销耿马设治区，设立耿马县。1952年11月25日，内务部【内民字第634号】批复：设立缅宁专区，原保山专区的耿马县划归缅宁专区。1953年7月6日，成立大雪山特区，耿马县勐永区香竹林、光木林、邦控等3乡划归大雪山特区。
1954年6月30日，政务院批准：缅宁专区更名为临沧专区，耿马县隶属临沧专区。1955年3月22日，政务院批准：撤销耿马县，设立耿马傣族佧佤族自治县，属临沧专区；10月16日正式成立。1963年9月13日，国务院批准：耿马傣族佧佤族自治县改名为耿马傣族佤族自治县。1970年，临沧专区改为临沧地区，耿马傣族佤族自治县属临沧地区。2003年12月，临沧撤地设市，耿马傣族佤族自治县属地级临沧市。
1996年，耿马傣族佤族自治县面积3837平方千米，人口约23.4万人。辖4个镇、7个乡：耿马镇、孟定镇、勐永镇、勐撒镇、河外乡、大兴乡、芒洪拉祜族布朗族乡、四排山乡、福荣拉祜族傈僳族乡、勐简乡、贺派乡。县政府驻耿马镇。
2000年第五次人口普查，耿马傣族佤族自治县常住总人口313220人，其中：耿马镇54976人，勐永镇28556人，勐撒镇34646人，孟定镇99413人，大兴乡10745人，芒洪乡8367人，四排山乡13877人，贺派乡16278人，勐简乡13179人，福荣乡13344人，河外乡19839人。
2003年，全县辖耿马、孟定、勐永、勐撒4个镇（其中孟定镇为副县级镇），大兴、芒洪、四排山、贺派、勐简、福荣、河外7个乡（其中芒洪乡、福荣乡为民族乡），有1个县属华侨农场、85个村民委员会。辖区内驻有孟定、勐撒两个国营农场。全县总人口25.50万人。其中农业人口21.68万人，占85%；非农业人口3.82万人，占15.9%。少数民族人口13.16万人，占总人口的51.6%，其中傣族5.09万人、佤族4.33万。
2005年，耿马傣族佤族自治县撤销福荣拉祜族傈僳族乡和河外乡，其行政区域并入孟定镇，孟定镇政府驻地不变（省政府2005年8月16日批准）。
2006年，耿马傣族佤族自治县总面积3837平方千米，总人口28.54万人。辖4个镇、5个乡（其中1个民族乡）：耿马镇、勐永镇、勐撒镇、孟定镇、大兴乡、芒洪拉祜族布朗族乡、四排山乡、贺派乡、勐简乡；勐撒农场、孟定农场。共有3个居委会、82个行政村。县政府驻耿马镇。
2010年第六次人口普查，耿马傣族佤族自治县常住总人口296302人，其中：耿马镇59324人，勐永镇31141人，勐撒镇37299人，孟定镇102992人，大兴乡9249人，芒洪乡8522人，四排山乡15069人，贺派乡18309人，勐简乡14397人。