“蒙自”，一说以县西坝子边缘目则山而得名，汉语讹为蒙自。一说目则为昧则目音转，系蛮语，意为山竹。一说系苗语“苗族之家”之意。
西汉元封二年（公元前109），置贲古县，属益州郡所辖24县之一。东汉属益州益州郡贲古县，三国蜀汉属益州兴古郡贲古县，两晋至南朝梁属宁州兴古郡贲古县。北朝周属南宁州。隋属南宁州总管府。唐初属剑南道戎州，唐南诏国属通海都督府辖地，宋大理国属秀山郡目则。元宪宗七年（1257）置蒙自千户，属阿僰万户；至元十三年（1276）改置蒙自县，隶属临安广西元江宣慰司临安路。明为蒙自县，隶属临安府。
清初沿明制，为蒙自县，隶属临安府。雍正八年（1730）7月，临安府属迤东道；乾隆三十一年（1766）10月，临安府属迤南道；光绪十三年（1887）10月，临安府属临安开广道。民国初年属蒙自道，为道尹驻地。民国18年（1929），废道后直属云南省。民国31年（1942），属云南省第三行政督察区（驻建水县）。民国37年（1948），属云南省第五行政督察区（驻建水县）。
1950年1月16日，蒙自解放，蒙自县人民政府隶蒙自专区，为专区驻地。1957年11月18日，蒙自专区与红河哈尼族自治区（驻地在今元阳县）合并成立红河哈尼族彝族自治州，州府驻蒙自。1958年7月，红河州人民委员会由蒙自县迁往个旧市。1958年10月20日国务院全体会议第81次会议决定：撤销蒙自县，将原蒙自县全部地区划归个旧市。1960年9月13日国务院全体会议第103次会议通过：恢复原并入个旧市并撤销的蒙自县建制，其行政区域仍照原撤并前不变，蒙自县由个旧市领导。同年，开远县草坝公社划归蒙自县。
1961年2月14日，国务院批复：将原由个旧领导的蒙自县划归红河哈尼族彝族自治州直接领导。2001年，州级行政机关搬迁蒙自奠基仪式在开发区举行。2003年1月29日，国务院（国函[2003]12号）批复：将红河州政府驻地由个旧市迁至蒙自县；11月18日，州级机关正式迁至蒙自办公。2010年9月10日，《民政部关于同意云南省撤销蒙自县设立蒙自市的批复》（民函[2010]219号）：经国务院批准，同意撤销蒙自县，设立县级蒙自市，以原蒙自县的行政区域为蒙自市的行政区域，市人民政府驻地文澜镇；11月16日正式实施；蒙自城区面积27.3平方千米，人口21万人。
1996年，蒙自县面积2228平方千米，人口约29.6万人，其中汉族占42.8%，彝族占30.3%，苗族占14.1%。辖5个镇、9个乡：文澜镇、新安所镇、芷村镇、雨过铺镇、草坝镇、西北勒乡、鸣鹫苗族乡、老寨苗族乡、十里铺乡、多法勒壮族乡、红寨乡、冷泉乡、期路白苗族乡、水田乡。县政府驻文澜镇。
2000年第五次人口普查，蒙自县常住总人口总人口340051人，其中：文澜镇74587人，草坝镇36437人，雨过铺镇22116人，新安所镇34719人，芷村镇32990人，多法勒壮族乡25046人，期路白苗族乡15679人，老寨苗族乡11155人，鸣鹫苗族乡16843人，十里铺乡18707人，红寨乡16305人，冷泉乡20488人，水田乡6424人，西北勒乡8555人。
？年，多法勒壮族乡、红寨乡、十里铺乡、冷泉乡、鸣鹫苗族乡撤乡设镇。2001年，全县辖10个镇、4个乡（其中2个民族乡）：文澜镇、草坝镇、雨过铺镇、新安所镇、芷村镇、鸣鹫镇、冷泉镇、十里铺镇、红寨镇压多法勒镇、水田乡、西北勒乡、期路白苗族乡、老寨苗族乡。
2003年4月25日，省政府（云政复[2003]33号）批准同意蒙自县撤销文澜镇、红寨镇、十里铺镇、多法勒镇，设立文澜镇。
2006年，蒙自县总面积2228平方千米，总人口38.79万人。辖7个镇、4个乡（其中2个民族乡）：文澜镇、草坝镇、雨过铺镇、新安所镇、芷村镇、鸣鹫苗族镇、冷泉镇、期路白苗族乡、老寨苗族乡、水田乡、西北勒乡。共有13个居委会、83个行政村。县政府驻文澜镇。
2010年第六次人口普查，蒙自县常住总人口417156人，其中：文澜镇185130人，草坝镇37696人，雨过铺镇24803人，新安所镇43808人，芷村镇39420人，鸣鹫镇19330人，冷泉镇20556人，期路白苗族乡15319人，老寨苗族乡15479人，水田乡5486人，西北勒乡10129人。
2014年，草坝镇、新安所镇被列为全国重点镇。