麒麟区历史悠久，因麒麟山而得名。为爨文化的发祥地之一。原为曲靖县（市）。曲靖这一名称的由来，有些史志误以为系唐代的曲州和靖州沿袭而得名。实则唐之曲州和靖州，其地为东晋之朱提郡，在今昭通地区，不在曲靖地区，讹传始于元代。
秦代通道置吏。西汉元封二年（公元前109）设味县，隶属益州郡。三国蜀汉建兴三年（公元225）改益州郡为建宁郡，治所在味县。自三国蜀汉至唐朝天宝年间，味县历为建宁郡、降都督、宁州、南宁州治所。唐武德元年（618）建南宁州，复改为郎州，都以味县为州治。唐南诏时为石城郡，宋大理时为磨弥部所据。元宪宗三年（1253）内附，宪宗六年（1256）立石城千户所。元至元十三年（1276）改石城千户所为南宁州，至元二十二年（1285）改南宁州为南宁县。明、清为南宁县，均为曲靖府治。曲靖府，以南宁为府治。
民国二年（1913）废府，改南宁县为曲靖县。民国三十六年（1947）为第二区行政督察专员公署驻地。1958年4月、11月，先后撤销沾益县、马龙县建制，所辖区域并入曲靖县（驻沾益县）。1961年4月复置马龙县，1965年7月复置沾益县，曲靖县复驻城关镇。1983年9月9日，撤销曲靖县、沾益县建制，设立县级曲靖市。1997年5月6日，国务院批准（国函[1997]32号）撤销曲靖地区设立地级曲靖市，原县级曲靖市分设麒麟区、沾益县。1998年3月26日，麒麟区正式挂牌成立。麒麟区辖原县级曲靖市的城关、三宝、越州、东山4个镇和环城、珠街、沿江、茨营、潇湘、西山6个乡；区政府驻城关镇南宁东路。
2000年6月29日，云南省政府（云政复[2000]106号）批准同意撤销城关镇、环城乡，设立白石江、廖廓、建宁、南宁4个街道。至此，麒麟区辖4个街道、3个镇、5个乡：白石江街道、廖廓街道、建宁街道、南宁街道、越州镇、三宝镇、东山镇、潇湘乡、西山乡、珠街乡、沿江乡、茨营乡。
2000年第五次人口普查，麒麟区常住总人口648956人，其中：南宁街道73810人，建宁街道67581人，白石江街道65772人，廖廓街道75095人，三宝镇57872人，越州镇71286人，东山镇76177人，西山乡28783人，珠街乡44666人，沿江乡39720人，潇湘乡13554人，茨营乡34640人。
2003年，全区辖南宁、建宁、白石江、寥廓4个街道，三宝、越州、东山3个镇和珠街、沿江、西山、潇湘、茨营5个乡。共有90个行政村、29个社区。总人口为633131人。其中，农业人口400062人，非农业人口233069人，分别占总人口的63.19%、36.81%。人口密度为每平方千米408人。其中，少数民族人口2.40万人，占总人口的3.79%。
2004年9月15日，《关于撤销曲靖市麒麟区西山乡的批复》（云政复[2004]89号）：同意撤销麒麟区西山乡，设立街道办事处【注：设立西城街道】。2006年，撤销潇湘乡，其行政区域并入寥廓街道办事处。
2006年，全区总面积1442平方千米。人口67.74万人。辖5个街道、3个镇、3个乡：南宁街道、建宁街道、白石江街道、廖廓街道、西城街道、三宝镇、越州镇、东山镇、珠街乡、沿江乡、茨营乡。共有39个居委会、80个行政村。区政府驻南宁街道南宁东路。
2010年第六次人口普查，麒麟区常住总人口740747人，其中：南宁街道90975人，建宁街道80925人，白石江街道91952人，寥廓街道102639人，西城街道47177人，三宝镇59301人，越州镇71451人，东山镇81489人，珠街乡45569人，沿江乡40209人，茨营乡29060人。
2013年10月20日，省政府（云政复[2013]77号）批准同意撤销三宝镇、珠街乡、沿江乡；11月17日，省政府（云政复[2013]81号）批准同意撤销茨营乡，设立茨营镇。麒麟区在原寥廓街道、南宁街道、建宁街道、白石江街道的基础上，增设潇湘街道、益宁街道、太和街道、文华街道；将西城街道调整为西城街道、翠峰街道，由曲靖经开区托管；撤销珠街乡、沿江乡、三宝镇，设立珠街街道、沿江街道、三宝街道；撤销茨营乡，设立茨营镇；保留越州镇、东山镇。调整后，麒麟区辖13个街道、3个镇。
2014年，越州镇被列为全国重点镇。