西汉武帝元封二年（公元前109年），属益州郡邪龙县辖域（治所在今巍山县地）。东汉属益州永昌郡邪龙县。三国蜀汉属益州云南郡邪龙县。西晋武帝泰始七年（271），属宁州云南郡邪龙县，东晋至南朝梁沿之。北朝周属南宁州。隋文帝开皇十七年（597），邪龙属隋南宁州总管府。唐初属阳瓜州，南诏时属蒙舍赕，宋大理国属天水郡。此间南涧地皆是以今巍山县为中心的历代建制的属下。
元至元十二年（1275），以今南涧为中心的地区置定边县，属威楚路镇南州（州治在今南华）。至元二十四年（1287），革定边县改为乡，仍属镇南州。明洪武十七年（1384），复置定边县，属镇南州，寻直属楚雄府。清雍正七年（1729），裁定边县为南涧巡司，将今南涧县一带地区归蒙化府直辖。民国属蒙化县。民国3年（1914），南涧巡检司、澜沧江巡检司改设分县，即南涧分县（治在南涧）、澜沧分县（治在公郎），下设乡、闾，属蒙化县辖。民国21年（1932），废南涧、澜沧分县置区。
1950年属巍山县。1961年10月，开始筹建南涧县，以巍山彝族回族自治县的南涧、乐秋、拥翠、岔江、公朗、沙乐、宝华、和平8个公社和弥渡县的兔街公社为南涧县的行政区域。1963年9月14日国务院全体会议第135次会议决定：设立南涧彝族自治县，以巍山彝族回族自治县的南涧地区为南涧彝族自治县的行政区域。1965年11月27日，南涧彝族自治县正式成立，隶属大理白族自治州。
1996年，南涧彝族自治县辖1个镇、9个乡：南涧镇、得胜乡、乐秋乡、碧溪乡、沙乐乡、无量乡、拥翠乡、宝华乡、浪沧乡、新民乡。县政府驻南涧镇。1999年，新民乡改建小湾东镇。2000年，南涧县宝华乡撤乡设镇；同年10月1日，浪沧乡举行撤乡建镇仪式，设立公郎镇。至此，南涧彝族自治县辖4个镇、6个乡：南涧镇、小湾东镇、公郎镇、宝华镇、得胜乡、拥翠乡、乐秋乡、碧溪乡、无量乡、沙乐乡。
2000年第五次人口普查，南涧彝族自治县常住总人口209887人，其中：南涧镇24832人，小湾东镇17829人，公郎镇21339人，宝华镇28228人，得胜乡19673人，拥翠乡19262人，乐秋乡16982人，碧溪乡17037人，无量乡34046人，沙乐乡8014人，小湾公路建设指挥部2645人。
2002年7月23日，云政复[2002]80号批复同意撤销南涧县得胜乡，并入南涧镇，镇政府驻县城振兴北路24号。2004年末，全县面积1731.63平方千米。总人口21.7064万人，其中：彝族100214人、汉族109868人，少数民族共6982人，分别占总人口的46.17%、50.61%和3.22%；农业人口203355人，占93.68%；人口密度125人/平方千米。
2005年9月30日，南涧彝族自治县人大常委会《关于撤销沙乐乡划归公郎镇的决定》（南人大发[2005]22号）：会议决定撤销沙乐乡，其行政区域整体划归公郎镇。
2006年，全县面积1802平方千米，人口约21.93万人。辖4个镇、4个乡：南涧镇、小湾东镇、公郎镇、宝华镇、拥翠乡、乐秋乡、碧溪乡、无量乡。共有1个居委会、79个行政村。
2010年1月25日，正式撤销无量乡，设立无量山镇。
2010年第六次人口普查，南涧彝族自治县常住总人口211433人，其中：南涧镇50083人，小湾东镇18104人，公郎镇29004人，宝华镇29011人，无量山镇34202人，拥翠乡18000人，乐秋乡16198人，碧溪乡16831人。
2013年末，全县总面积1731.63平方千米。总人口224697人，其中农业人口198382人，占总人口的88.29%；非农业人口26315人，占总人口的11.71%；少数民族113727人，占总人口的50.61%。辖5镇3乡，80个村(居)委会，1133个自然村，1606个村(居)民小组。
2014年，公郎镇被列为全国重点镇。