昌宁设立县治较晚，秦代以前的县境归属无从稽考。从设立县治前散记于永昌、顺宁两府志中的文字考证，西汉时期，县境属益州刺史部哀牢国；东汉永平十二年（公元69年）置永昌郡后属永昌郡；三国时期，属永昌郡之永寿（今耿马）、不韦（今保山）两县分辖；南北朝时属永昌府；隋代属南宁州总管府之濮部等部；唐初属剑南道金齿部；唐南诏时，属永昌节度唐封川（今凤庆）辖地。
五代十国时，属大理国永昌府；宋代县境大部属大理国永昌府广邑州；元代属大理金齿宣慰司领地，分辖于顺宁府庆甸县、镇康路湾甸州和大理路永昌府；明初分属于永昌府和顺宁府，明万历十三年（1585年）设右甸土守御所，二十六年置右甸通判，三十年筑右甸城，设守御土千户，隶顺宁府；清初沿袭明代治制，乾隆十一年（1746年）设右甸经历厅（署）。
民国元年至22年9月先后设“顺宁县右甸县佐公署”、“顺宁县第四区”，县境分属保山、顺宁两县，民国8年（1919），设顺宁县右甸分县。民国22年（1933）10月，经云南省国民政府批准，由保山（旧为永昌府）、顺宁（今凤庆县）两县相邻的部分区乡析置设县，取“永昌”、“顺宁”两府名称之第二字，谓之“昌宁”，既有划地组合之由，又有昌盛安宁之意，从此，“昌宁”作为一个县出现在了中国的版图之上。
1950年1月25日，昌宁县和平解放，隶属云南省保山地区行政专员公署。1956年，保山地区并入德宏州，昌宁县相应改隶德宏州。1963年，保山地区恢复成立，昌宁县复隶保山地区。2000年12月保山撤地设市，昌宁县隶属保山市至今。
1997年，昌宁县面积3888平方千米，人口约32万人。辖2个镇、12个乡：右甸镇、达丙镇、珠街彝族乡、耇街彝族苗族乡、湾甸傣族乡、漭水乡、大田坝乡、柯街乡、卡斯乡、鸡飞乡、翁堵乡、温泉乡、勐统乡、更戛乡。县政府驻右甸镇。
2000年第五次人口普查，昌宁县常住总人口333241人，其中：右甸镇32779人，达丙镇24260人，温泉乡24604人，漭水乡28854人，大田坝乡21974人，鸡飞乡18942人，翁堵乡14320人，柯街乡30805人，卡斯乡37577人，湾甸傣族乡13720人，更戛乡23590人，勐统乡24028人，珠街彝族乡14779人，耈街彝族苗族乡23009人。
？年，漭水、卡斯、勐统、柯街撤乡设镇。2001年，全县辖6个镇、8个乡（其中3个民族乡）：右甸镇、达丙镇、漭水镇、柯街镇、卡斯镇、勐统镇、温泉乡、大田坝乡、鸡飞乡、翁堵乡、更戛乡、湾甸傣族乡、珠街彝族乡、耈街彝族苗族乡。
2003年，全县辖6个镇、8个乡（其中3个民族乡），123个行政村，1957个村民小组，总户数84221户，总人口340124人，其中农业人口占91.02%。
2005年，昌宁县撤销达丙镇和右甸镇，合并设立田园镇，镇政府驻县城关庙社区（省政府2005年3月30日批准）。
2006年，全县辖5个镇、8个乡（其中3个民族乡）：田园镇、漭水镇、柯街镇、卡斯镇、勐统镇、温泉乡、大田坝乡、鸡飞乡、翁堵乡、湾甸傣族乡、更戛乡、珠街彝族乡、耈街彝族苗族乡；以及湾甸农场、柯街华侨农场。县政府驻田园镇。
2010年第六次人口普查，昌宁县常住总人口343566人，其中：田园镇64265人，漭水镇28638人，柯街镇30107人，卡斯镇38416人，勐统镇25519人，温泉乡24526人，大田坝乡20726人，鸡飞乡18456人，翁堵乡14063人，湾甸傣族乡15459人，更戛乡25030人，珠街彝族乡15142人，耇街彝族苗族乡23219人。