麻栗坡，以附近生产麻栗树，而街市适建于山坡得名。西汉元鼎六年（前111年）属牂牁郡都梦县，东汉属益州牂牁郡。三国蜀汉属益州兴古郡。西晋至南朝梁为都唐县地，隶宁州兴古郡。北朝周属南宁州。隋属南宁州总管府。唐初属岭南道僚子部，唐南诏国属通海都督辖地。宋大理国属最宁府矣尼迦部。元为临安路之矣尼迦部。
明为八寨长官司地：古木称古木土司、八寨称那更土司、开化称教化土司、安南里称安南土司、江那称江那土司、江外称弄旺土司、东安里称牛羊土司、乐龙称乐龙土司，隶临安府阿迷州。崇祯十七年（1644），八寨那更土司龙上登进京受职，封为三长官司，管辖教化、古木、牛羊三土司。
清康熙五年（1666）8月，设开化府，将牛羊改为东安里，古木司改为逢春里，那更司改为水平里，教化司改为开化本城里，江那司改为江那里，安南司改为安南里，旺弄司改为旺弄里，乐龙司改为乐龙里，八里均归开化通判治理。雍正七年（1730）12月，置文山县。嘉庆二十四年（1819）6月，置安平厅。道光二年（1822）3月，析文山县属东安、逢春、永平三地入安平厅，今麻栗坡属东安里。
明末清初，越南黎氏王朝乘中国内乱之机，强占了都龙、南丹地区，康熙二十年（1683），又占领了芹菜塘、南狼（今南温河、瓦渣）等地区，并在这些地区建立土司制。为应对以上形势，清政府于雍正年间，在沿边一线的者斌、普梅、牛羊等地设讯；乾隆年间，又在东安、马达、磨山设讯。光绪十二年（1886）在麻栗坡街头设司衙门。
光绪二十一年（1895），中法勘界结束，原被越南强占的茅坪、都龙、猛硐、南温河、田蓬等地重新划入中国版图。光绪二十四年（1897）2月12日，设立麻栗坡副督办，辖茅坪、天保、攀枝花、董干、田蓬5个对汛，副督办公署建址在岜亮寨，直隶于省。光绪三十二年（1906），督办公署由岜亮寨迁至麻栗坡街头原都司驻地。宣统元年（1909），添设玉皇阁对讯归麻栗坡副督办节制；5对汛增为6对汛。
民国3年（1914），改交涉副督办为对汛正督办，又将各汛分等而治，田蓬、董干为一等，玉皇阁、天保为二等，茅坪、攀枝花为三等。民国四年（1915），云南省批复：中央命规定河口、麻栗坡两督办所属各汛地一律改为特别区域，兼理司法职权；9月1日宣布实行特别区域兼理司法；麻栗坡为省辖特别区。民国6年（1917）6月，督办署改称为云南省麻栗坡特别行政区对汛督办公署，督办及所属六对汛划编为特别七区，督办公署所属东安里的南油、磨山、马达三个半甲为特别第一区；茅坪对汛所属马关的归仁里聚义甲为特别第二区；玉皇阁对汛所属的聚隆甲为第三区；天保对汛所属的奋武甲为第四区（以上玉、茅、天三汛地归马关地面）；攀枝花对汛所属的东油半甲及胡迭半甲为特别第五区；董干对汛所属的马桑甲、普元甲为特别第六区（以上攀、董两汛及督署原系东安里地面）；田蓬对汛所属的普梅营、郎恒营及木央营为特别第七区（以上田蓬所属原在广南县地面）。
1949年3月，麻栗坡县解放，废除对汛督办特别行政区建置，成立麻栗坡县人民民主政府筹办处，6月成立马列坡县人民政府。1950年5月31日，政务院批准：撤销麻粟坡对讯督办区，设立麻粟坡市（1950年6月10日云南省人民政府批准），属文山专区。1955年1月3日，国务院批准：麻粟坡市改为麻粟坡县，县等列为丙等，由文山专区领导监督。1960年9月13日，国务院全体会议第103次会议通过：撤销麻栗坡县，将原麻栗坡县的行政区域并归西畴县（1958年11月撤并）。1962年3月27日国务院全体会议第115次会议决定：恢复麻粟坡县，以合并于西畴县的原麻粟坡县行政区域为麻粟坡县的行政区域（1961年10月分置）。
1996年，全县人口259569人，其中男性135303人，占总人口52％；少数民族人口103233人，占总人口的39％。面积2334平方千米。辖3个镇、9个乡（其中1个民族乡）：麻栗镇、大坪镇、董干镇、马街乡、新寨乡、铁厂乡、六河乡、杨万乡、八布乡、下金厂乡、南温河乡、猛硐瑶族乡。
2000年第五次人口普查，麻栗坡县常住总人口总人口267986人，其中：麻栗镇53010人，大坪镇17182人，董干镇33321人，南温河乡19657人，猛硐瑶族乡14158人，下金厂乡10842人，八布乡20888人，六河乡20666人，杨万乡12825人，铁厂乡27222人，马街乡26730人，新寨乡11485人。
2004年8月15日，《关于麻栗坡县南温河乡政府驻地迁移有关问题的批复》（云政复[2004]83号）：①同意麻栗坡县南温河乡政府驻地迁移至麻栗镇天保村红光；②南温河乡高笕梁、瓦渣、戈令3个行政村划归大坪镇管辖，麻栗镇天保行政村划归南温河乡管辖；③南温河乡更名为天保乡，天保乡辖南温河、小寨、分水岭、城子上、八宋和天保6个行政村。2006年，撤销新寨乡，其行政区域并入董干镇，镇政府驻地不变（省政府2006年3月16日批准）。
2006年末，麻栗坡县总人口27.3万人。辖3个镇、8个乡（其中1个民族乡）：麻栗镇、大坪镇、董干镇、天保乡、猛硐瑶族乡、下金厂乡、八布乡、六河乡、杨万乡、铁厂乡、马街乡；天保农场、八布农场。共有3个居委会、93个行政村。
2007年7月20日，《云南省人民政府关于撤销麻栗坡县天保乡设立天保镇的批复》（云政复[2007]39号）：撤销天保乡，设立天保镇。9月28日，天保镇正式挂牌成立。
2010年第六次人口普查，麻栗坡县常住总人口277960人，其中：麻栗镇54511人，大坪镇24568人，董干镇46544人，天保镇20109人，猛硐瑶族乡15303人，下金厂乡10748人，八布乡20387人，六河乡16121人，杨万乡16406人，铁厂乡27914人，马街乡25349人。
2014年，天保镇、董干镇被列为全国重点镇。