伊吾县，以古国而得名。一说为古代月氏语。伊吾的维吾尔名称为“阿热吐鲁克”，即“中间的图古力克”或“中间的吐葫芦”，是维吾尔和蒙古语混合的地名；此名与“吐葫芦”有关，伊吾县城所在地周围又称“吐葫芦”，即“图古力克”（准语，物之圆者之意）的音变。
“伊吾”是隋唐以前哈密的古地名，汉称伊吾卢，隋、唐设伊吾郡，但都不是指今日伊吾县，而是指以哈密为中心及周围的地区。今伊吾也曾为唐伊吾郡或蒲类县的辖境。唐以后伊吾地名未见于史载。清乾隆年间是哈密回王的领地。1935年置伊吾设置局，1943年改称伊吾县，以后均属哈密地区。
1996年，伊吾县面积19734平方千米，人口约1.9万人。辖1个镇、6个乡：伊吾镇、淖毛湖乡、吐葫芦乡、苇子峡乡、前山哈萨克族乡、盐池乡、下马崖乡。县政府驻伊吾县。驻有新疆生产建设兵团哈密管理局淖毛湖农场。
2000年第五次人口普查，伊吾县总人口17418人，其中：伊吾镇3022人、淖毛湖乡3905人、苇子峡乡594人、下马崖乡688人、盐池乡2840人、吐葫芦乡2222人、前山哈萨克民族乡2357人、兵团淖毛湖农场1790人。
2003年末，伊吾县总面积19820.72平方千米。总人口20268人。辖2个镇、5个乡（其中1个民族乡）：伊吾镇、淖毛湖镇、苇子峡乡、下马崖乡、盐池乡、吐葫芦乡、前山哈萨克族乡。境内有：兵团淖毛湖农场。县政府驻伊吾镇。
2010年第六次人口普查，伊吾县常住总人口24783人，其中：伊吾镇4330人，淖毛湖镇6847人，苇子峡乡752人，下马崖乡997人，盐池乡3966人，吐葫芦乡2582人，前山哈萨克民族乡3130人，兵团淖毛湖农场2179人。
2013年，自治区政府（新政函[2013]55号）批准同意撤销盐池乡，设立盐池镇。调整后，全县辖3个镇、4个乡（其中1个民族乡）。