吐鲁番一名的来历含义，有“都会”、“富饶的地方”等，也有认为是“吐蕃”的转音。吐鲁番古称姑师。汉代为车师前国，车师前王庭。前凉置高昌郡，设田地县，隶属沙州（敦煌）。北魏柔然立高昌国。唐置西昌州，后改称西州。宋为高昌回鹘、畏兀儿地，置监国监官。元置和州（哈喇和卓）宣慰司，属别失八里行尚书省；元末设万户达鲁花赤，统辖柳城、火洲和吐鲁番。明代柳城、火洲并入吐鲁番。清属都善辟展办事大臣，隶甘肃布政司。乾隆四十四年（1779年）改隶吐鲁番领队大臣。光绪十年（1884年）设同知游击，隶甘肃安西道，光绪十二年（1886年）设吐鲁番直隶厅，改隶迪化府。
民国二年（1913年），吐鲁番直隶厅改置为吐鲁番县，辖今吐鲁番市、托克逊县范围。同与鄯善县隶属迪化道（今乌鲁木齐）。1920年，吐鲁番县、鄯善县属焉耆道。1928年，县公署改为县政府，县知事改为县长，县下设乡，改乡约为农官。1930年，置托克逊设治局。1933年，推行县、区（乡）制。1936年，置托克逊县。1938年后，吐鲁番、鄯善、托克逊三县先后隶属迪化行政区，迪化专区。1949年，吐鲁番县共有3镇、9乡、68保、795甲；鄯善县2镇、5乡、24保、196甲；托克逊县1镇、3乡、20保，120甲。
1950年，吐鲁番、鄯善、托克逊三县隶属迪化专署（后改为乌鲁木齐专署）。三县共划区12个、乡48个：吐鲁番县辖区5个、乡16个，鄯善县辖区4个、乡16个，托克逊县辖区3个、乡16个。1958年，三县属自治区直辖县。同年，改区（乡）制为社（镇）、队制。1970年，吐鲁番县、托克逊县隶属乌鲁木齐市，鄯善县隶属哈密地区。
1975年7月，吐鲁番地区成立，辖吐鲁番、鄯善、托克逊三县，共有镇3个，公社17个，园艺场2个，其中：吐鲁番县辖镇1个、公社7个、园艺场1个；鄯善县辖镇1个、公社6个、园艺场1个；托克逊县辖镇1个、公社4个。1984年，全地区推行乡（镇）、村制。同年12月，经国务院批准，吐鲁番县改置为市。
2000年第五次人口普查，吐鲁番地区常住总人口550731人。其中：吐鲁番市251652人、鄯善县196929人、托克逊县102150人。
2003年，吐鲁番地区总面积69620.63平方千米，总人口571711人。
2008年10月，《新疆维吾尔自治区政府关于调整乌鲁木齐市达坂城区与吐鲁番地区托克逊县行政区域界线的通知》（新政发[2008]72号）同意将乌鲁木齐市达坂城区的鱼儿沟街道、星火街道428.4平方公里划归吐鲁番地区托克逊县管理。
2010年第六次人口普查，吐鲁番地区常住总人口622903人，其中：吐鲁番市273385人，鄯善县231297人，托克逊县118221人。
2015年3月16日，《国务院关于同意新疆维吾尔自治区撤销吐鲁番地区设立地级吐鲁番市的批复》（国函[2015]52号）：一、同意撤销吐鲁番地区和县级吐鲁番市，设立地级吐鲁番市。吐鲁番市人民政府驻新设立的高昌区绿洲东路495号。二、吐鲁番市设立高昌区，以原县级吐鲁番市的行政区域为高昌区的行政区域。高昌区人民政府驻老城路街道老城东路690号。三、吐鲁番市辖原吐鲁番地区的鄯善县、托克逊县和新设立的高昌区。