“吐鲁番”之称，最早见于《西域番国志》即明人陈诚《西域行程记》一书。吐鲁番，维吾尔语意为富庶丰饶的地方。据《西域同文志》：系回语“蓄水”之意。商务印书馆出版的《通名大辞典》释为维吾尔语，意为“都会”。曾炳煌所撰《吐鲁番厅乡土志》释：“吐鲁番”系“吐蕃”的谐音。
古称“姑师”（《史记·大宛传》），是古丝绸之路上的重镇。西汉时期是车师前王庭地。《汉书·西域传》称：车师前国王治交河。西汉元帝元年（公元前48年）设置戊已二校尉屯田。东汉和帝三年（公元前91年）戊已校尉驻地由交河城迁驻高昌。晋置高昌郡，北魏属“蠕蠕”（亦称“芮芮”或“茹茹”），称高昌国。
唐设安西都护府治，称西州。唐末没入吐蕃。宋号称辉和尔，即畏吾儿。元设畏吾尔都护。元末明初分设柳城（今鄯善县的鲁克沁）、火州、吐鲁番三部，皆设万户府“达鲁花赤”（即长官）。
清朝乾隆44年（公元1775年）设吐鲁番领队大臣，始筑广安城（今老城）。光绪12年（1886年）置吐鲁番直隶厅，隶属迪化府，辖今吐鲁番、鄯善、托克逊三县范围，治所在吐鲁番。民国2年（1913年）直隶厅改为吐鲁番县。1984年12月撤县设市。
1996年，吐鲁番市面积15738平方千米，人口约23.6万人。辖2个街道、2个镇、7个乡：老城路街道、高昌路街道、大河沿镇、七泉湖镇、亚尔乡、葡萄乡、艾丁湖乡、恰特喀勒乡、二堡乡、三堡乡、胜金乡。驻有新疆生产建设兵团221团。
2000年第五次人口普查，吐鲁番市常住总人口251652人，其中：老城路街道15551人、高昌路街道26700人、七泉湖镇11979人、大河沿镇11081人、亚尔乡58068人、艾丁湖乡19328人、葡萄乡24035人、恰特卡勒乡27294人、二堡乡11453人、三堡乡13669人、胜金乡22898人、红柳河园艺场2837人、原种场2049人、交河西镇兵团221团4710人。
2003年末，吐鲁番市总面积13689.71平方千米，其中市区面积14.9平方千米。总人口254900人。辖2个街道、2镇7乡：老城路街道、高昌路街道、大河沿镇、七泉湖镇、亚尔乡、葡萄乡、恰特喀勒乡、艾丁湖乡、胜金乡、二堡乡、三堡乡。市政府驻市区青年路。
2008年设立葡萄沟街道，辖达甫散盖、拜西买里、布依鲁克、葡萄4个社区。
2010年第六次人口普查，吐鲁番市常住总人口273385人，其中：老城街道22808人，高昌街道46992人，葡萄沟街道9041人，七泉湖镇10054人，大河沿镇9133人，亚尔乡53307人，艾丁湖乡18890人，葡萄乡15683人，恰特喀勒乡27174人，二堡乡12417人，三堡乡15135人，胜金乡24246人，红柳河园艺场2313人，原种场2206人，兵团二二一团3986人。
2014年5月26日，自治区政府（新政函[2014]76号）批复同意撤销亚尔乡，设立亚尔镇。调整后，全市辖3个街道、3个镇、6个乡。
2015年3月16日，国务院（国函[2015]52号）批复同意撤销吐鲁番地区和县级吐鲁番市，设立地级吐鲁番市。吐鲁番市设立高昌区，以原县级吐鲁番市的行政区域为高昌区的行政区域。高昌区人民政府驻老城路街道老城东路690号。