县名因玛纳斯河而得名。玛纳斯一名，始见于《元史·耶律希亮传》称作“马纳思河”，清《西域图志》作“玛纳斯郭勒”。据《西域水道记》，玛纳斯系蒙古语，意为“巡逻者”，因古代玛纳斯河岸有巡逻土兵而得名。
汉代为乌贪訾离国。隋为西突厥地，唐隶北庭都护府。宋属高昌回鹘。明属瓦剌。清初为准噶尔部游牧地。乾隆二十八（1763年）筑绥来堡，三十三年（1768年）置绥来县丞，四十三年（1778年）置绥来县，属迪化州，县治由绥来堡迁康吉城。清光绪十年（1884年）康吉和绥宁二城筑墙连为一体，称绥来城，县治由原康吉移至原绥宁，隶属迪化府。1914年隶迪化道，1943年隶迪化专员公署，1950年属迪化专区。1954年改称玛纳斯县，属乌鲁木齐专区，1958年属昌吉回族自治州。
1996年，玛纳斯县辖6个镇、3个乡、3个民族乡：玛纳斯镇、北五岔镇、六户地镇、凉州户镇、包家店镇、乐土驿镇、头工乡、广东地乡、兰州湾乡、清水河哈萨克族乡、塔西河哈萨克族乡、旱卡子滩哈萨克族乡。设有县牧场、园艺场、试验站。驻有新疆生产建设兵团农六师新湖农场和农八师147、148、149、150等5个团场和自治区南山林场、平原林场。
2000年第五次人口普查，玛纳斯县常住总人口170533人，其中：玛纳斯镇30576人、乐土驿镇10784人、包家店镇16360人、凉州户镇6485人、北五岔镇7672人、六户地镇6682人、头工乡13221人、广东地乡6137人、兰州湾乡13160人、清水河哈萨克民族乡7505人、塔西河哈萨克民族乡4764人、旱卡滩哈萨克民族乡4426人、玛纳斯火力电厂3770人、县园艺场2790人、兵团新湖农场36201人。
2003年，玛纳斯县总面积9154.48平方千米，总人口167012人。辖7镇、4乡：玛纳斯镇、乐土驿镇、包家店镇、凉州户镇、六户地镇、北五岔镇、兰州湾镇、广东地乡、清水河哈萨克族乡、塔西河哈萨克族乡、旱卡子滩哈萨克族乡。县政府驻玛纳斯镇。
2010年第六次人口普查，玛纳斯县常住总人口237558人，其中：玛纳斯镇38077人，乐土驿镇9802人，包家店镇12502人，凉州户镇6662人，北五岔镇6736人，六户地镇6357人，兰州湾镇11932人，头工乡10896人，广东地乡5798人，清水河子哈萨克族乡6820人，塔西河哈萨克民族乡3126人，旱卡子滩哈萨克民族乡4475人，玛电工业区3113人，园艺场2585人，自治区林业厅玛纳斯平原林场1796人，新疆农科院玛纳斯试验站1528人，兵团农六师新湖农场33645人，兵团一四七团14311人，兵团一四八团27302人，兵团一四九团15660人，兵团一五零团14435人。