和布克赛尔蒙古自治县因和布克河、赛尔山（萨吾尔山）而得名。“和布克”系蒙语，其为“梅花鹿”；“赛尔”系马背的意思，山形似马背。
在先秦时期是塞种人的游牧地。宋朝时属西辽汗国，称为霍勃（火孛），是历史文献上出现最早的该地地名。元末，该地属斡亦剌四部之一的土尔扈特部的游牧地，称霍博克萨里。1757年清政府平定准噶尔叛乱，该地属塔尔巴哈台大臣管辖【自清乾隆年间起为乌纳恩苏珠克特旧土尔扈特北部洛盟和历代和硕布延图亲王的牙帐驻地】。民国4年（1915）在和什托洛盖设县佐，属塔城道。民国18年（1929）将该县佐改为和什托洛盖设治局。民国31年改名为和丰设治局，民国33年（1944）升格为和丰县，并从和什托洛盖迁往和布克赛尔。隶属塔城专区。
1954年9月10日成立和布克赛尔蒙古自治区（县级）；废除了“和丰”旧名，恢复“和布克赛尔”原名。1955年改为和布克赛尔蒙古自治县。1968年后隶属塔城地区。1977年成立和布克赛尔镇。
1996年，和布克赛尔蒙古自治县辖2个镇、5个乡：和布克赛尔镇、和什托洛盖镇、莫特格乡、查干库勒乡、铁布肯乌散乡、巴音敖包乡、夏孜盖乡。县政府驻和布克赛尔镇。境内驻有新疆生产建设兵团农十师137团牧业营、184团、煤矿。
2000年第五次人口普查，和布克赛尔蒙古自治县常住总人口57775人，其中：和布克赛尔镇10057人、和什托洛盖镇12511人、夏孜盖乡2574人、铁布肯乌散乡3474人、查干库勒乡4120人、巴音傲瓦乡2251人、莫特格乡3502人、砂吉海矿区2396人、查斯托洛盖兵团农师煤矿3511人、伊克乌图布拉格牧牧场3363人、那仁和布克牧场2576人、巴嘎乌图布拉格牧场1125人、布斯屯格牧场2369人、查干屯格184团3946人。
2003年，和布克赛尔蒙古自治县总面积28783.95平方千米，总人口49521人，辖2镇、5乡：和布克赛尔镇、和什托洛盖镇；夏孜盖乡、铁布肯乌散乡、查干库勒乡、巴音敖包乡、莫特格乡。县政府驻和布克赛尔镇。
2010年第六次人口普查，和布克赛尔蒙古自治县常住总人口62100人，其中：和布克赛尔镇13992人，和什托洛盖镇12986人，夏孜盖乡3093人，铁布肯乌散乡3292人，查干库勒乡3581人，巴音傲瓦乡1977人，莫特格乡2542人，伊克乌图布拉格牧场2857人，那仁和布克牧场2759人，巴尕乌图布拉格牧场1010人，布斯屯格牧场2040人，仓德格矿区1336人，查和特生态农业区689人，兵团一八四团6377人，新疆屯鑫能源开发有限公司3569人。
2012年，设立查和特乡，下设4个社区，驻原查和特开发区管委会驻地（新政函[2012]67号）。调整后，全县辖2个镇、6个乡：和布克赛尔镇、和什托洛盖镇、夏孜盖乡、铁布肯乌散乡、查干库勒乡、巴音敖包乡、莫特格乡、查和特乡。
【注：巴音傲瓦乡与巴音敖包乡，前者是统计部门、和布克赛尔县写法，后者是统计部门写法】