隋大业元年（605）设洛源县，后废。宋代为西夏地，元、明、清各代分属邻县。吴起镇相传为战国名将吴起屯兵之处。1935年10月19日，中共中央和中央红军到达吴起镇与陕北红军胜利会师，从此结束了二万五千里长征。
1942年8月，陕甘宁边区人民政府决定“吴起”易名为“吴旗”，并析靖边、定边及甘肃省庆阳等县地于吴旗镇设吴旗县。1949年撤销吴旗县。1950年4月19日，陕西省人民政府决定恢复吴旗县建制，5月，分志丹、定边、靖边3县地复设吴旗县，县政府驻吴旗镇，属延安分区。1958年12月撤销吴旗县，辖地并入志丹县。
1961年9月以原辖区复设吴旗县，属延安专区。1968年属延安地区。1996年属延安市。2005年10月17日，民政部（民函[2005]278号）批准同意吴旗县更名为吴起县；10月18日，陕西省人民政府（陕政函[2005]128号）批准同意吴旗县更名为吴起县；10月19日正式更名为吴起县。
1950年全县设5区29乡。1952年为6区32乡。1956年3月，刘兴庄、河石湾2村归志丹县，志丹县杨坬沟、小木涧、高楼坬3村归吴旗县；12月，南沟乡长虫梁、箭杆湾、孔家台、阎庄科，化山城子等村归定边县。全县设蔡砭、水泛、铁边城、周湾4区和1个直属乡。蔡砭区辖凤凰寺、苗庄科、杨兴庄、薛岔4乡。水泛区辖长官庙、庙沟、大岔、白豹、王砭5乡。铁边城区辖王河、暴城、铁边城、田百户、王洼子5乡。周湾区辖双湾涧、桐河、徐台则、小口则、党畔5乡。直属乡辖楼房、张坪、吴旗、党河4乡。共23乡，7667户，48587人，辖地为今吴旗县地。
1958年8月，撤销区级建制，23乡合为12个大乡；10月，12个大乡改为前进、红星、幸福、曙光、红旗、团结、青春7个公社。1961年，全县设城关、楼房坪、白豹、长官庙、庙沟、新寨、铁边城、王坬子、五谷城、薛岔、吴仓堡、周湾、长城13个公社。1981年5月，增设吴旗镇。1984年8月，撤公社设乡（镇），改周湾乡为周湾镇，铁边城乡为铁边城镇。全县设3镇11乡，160个行政村。
1988年，设3镇11乡，即吴旗镇、周湾镇、铁边城镇、白豹乡、庙沟乡、王坬子乡、长城乡、吴仓堡乡、五谷城乡、新寨乡、薛岔乡、楼房坪乡、长官庙乡、洛源乡，共22139户，104327人（延安地区志数据）。1991年，吴旗县总面积3791.5平方千米，总人口11.3万人，其中农业人口10.3万人（陕西年鉴数据）。
1996年，吴旗县总人口27242户，118850人。辖3个镇、11个乡：吴旗镇、周湾镇、铁边城镇、新寨乡、王坬子乡、薛岔乡、长城乡、洛源乡、长官庙乡、庙沟乡、白豹乡、吴仓堡乡、楼坊坪乡、五谷城乡，共有5个居委会、163个行政村。县政府驻吴旗镇。
2000年第五次人口普查，吴旗县常住总人口112524人，其中：吴旗镇15247人，铁边城镇6246人，周湾镇7743人，洛源乡19188人，吴仓堡乡7471人，新寨乡6358人，王洼子乡4222人，庙沟乡6802人，长官庙乡5695人，白豹乡7217人，楼坊坪乡5343人，薛岔乡6072人，五谷城乡8673人，长城乡6247人。
2001年，撤销洛源乡并入 吴旗镇，撤销白豹乡、楼坊坪乡设立白豹镇。区划调整后，吴旗县辖4个镇、8个乡：吴旗镇、铁边城镇、周湾镇、白豹镇、吴仓堡乡、新寨乡、王坬子乡、庙沟乡、长官庙乡、薛岔乡、五谷城乡、长城乡。（164个行政村）
2007年，吴旗镇更名为吴起镇。2010年，撤销长官庙乡设立长官庙镇，撤销长城乡设立长城镇。吴起县辖6镇6乡1个办事处，7个社区、164个行政村，1110个村民小组，总面积3791.5平方千米，总人口13.4万人，其中农业人口10.6万人。
2010年第六次人口普查，吴起县常住总人口145061人，其中：吴旗镇71042人，铁边城镇5879人，周湾镇5893人，白豹镇12921人，长官庙镇4614人，长城镇5449人，吴仓堡乡7831人，新寨乡5933人，王洼子乡3871人，庙沟乡5957人，薛岔乡7390人，五谷城乡8281人。
2011年，撤销王坬子乡并入铁边城镇，撤销薛岔乡、新寨乡并入吴起镇。调整后，吴起县辖6个镇、3个乡：周湾镇、白豹镇、长官庙镇、长城镇、铁边城镇、吴起镇、吴仓堡乡、庙沟乡、五谷城乡。
2012年末，吴起县面积3788.5平方千米，户籍人口138721人，常住人口14.56万人。2013年末，吴起县辖6个镇、3个乡，共有9个社区、161个行政村，县政府驻吴起镇。
2015年，撤销吴起镇，设立吴起街道；撤销五谷城乡，设立五谷城镇；撤销吴仓堡乡，设立吴仓堡镇；撤销庙沟乡，设立庙沟镇。调整后，吴起县辖1个街道、8个镇：吴起街道、周湾镇、白豹镇、长官庙镇、长城镇、铁边城镇、五谷城镇、吴仓堡镇、庙沟镇。