《今县释名》：“汉平原郡，有安德县，隋因置德州。1913年改德县。据《史记》：“汉高祖十二年封银侯刘广以德国为食邑。”以故国名县。夏、商、周封鬲氏国，秦设鬲城县，西汉设鬲县。隋设绎幕县，后改广川县，又改长河县。唐设长河县，宋设将陵县，元设陵州，明设德州。民国设德县，1949年改德州市，1995年设德城区。德城区因位于德州市城区而得名。
1992年10月4日，将陵县的赵宅乡、赵虎乡、袁桥乡、抬头寺乡和平原县的王村店乡划归德州市管辖。1993年10月29日，撤销二十铺乡，将其行政区域并入黄河涯乡。1994年9月7日，撤销黄河崖乡、二屯乡，设立黄河崖镇、二屯镇。1995年6月20日，撤销宋官屯乡，设立宋官屯镇。1996年，德城区面积580.4平方千米，人口49.3万人。辖5个街道、3个镇、8个乡。
1998年12月7日，将于官屯乡的东七里铺、林庄2个自然村和长庄乡的杨庄、小齐庄、杏园、孙家堤口、赵辛庄5个自然村划归宋官屯镇管辖（鲁政函民字[1998]35号）。1999年，德城区辖5个街道、3个镇、8个乡：马市街道、建设街道、丰华街道、盐店口街道、东地街道、二屯镇、黄河涯镇、宋官屯镇、于官屯乡、陈庄乡、长庄乡、抬头寺乡、袁桥乡、赵宅乡、赵虎乡、王村店乡。
2000年6月15日，撤销陈庄乡、盐店口街道，以原陈庄乡的行政区域设立运河街道，将原盐店口街道的管辖范围划归运河街道管辖，办事处机关驻原陈庄乡人民政府驻地；撤销于官屯乡、马市街道，以原于官屯乡的行政区域设立新华街道，将原马市街道的管辖范围划归新华街道管辖，办事处机关驻原于官屯乡人民政府驻地；撤销建设、丰华两个街道，合并设立新湖街道，办事处机关驻原建设街道机关驻地；撤销长庄乡，以原长庄乡的行政区域设立天衢街道，办事处机关驻原长庄乡人民政府驻地；撤销赵虎乡、赵宅乡，合并设立赵虎镇，赵虎镇人民政府驻原赵虎乡人民政府驻地；撤销王村店乡，将其行政区域并入黄河涯镇（鲁政函民字[2000]46号）。至此，德城区辖5个街道、4个镇、2个乡：新湖街道、新华街道、天衢街道、东地街道、运河街道、二屯镇、黄河涯镇、宋官屯镇、赵虎镇、抬头寺乡、袁桥乡。
2000年第五次全国人口普查，德城区常住总人口552445人，其中：新湖街道67377人，运河街道82693人，新华街道42960人，天衢街道26865人，东地街道124216人，赵虎镇39473人，黄河涯镇55915人，二屯镇21729人，宋官屯镇47270人，抬头寺乡24199人，袁桥乡19748人。
2007年底，全区总面积227平方千米。总人口37.79万人，其中城镇人口31.07万人。少数民族21个。辖4个街道、2个镇，127个行政村、59个居委会。【另外，宋官屯镇、赵虎镇、抬头寺乡、袁桥乡由德州经济开发区管理；运河街道由德州运河经济开发区管理。总面积539平方千米，总人口约59万人】
2009年，东地街道更名为广川街道。2010年，撤销宋官屯镇，设立宋官屯街道，撤销抬头寺乡、袁桥乡，设立抬头寺镇、袁桥镇。至此，全区辖7个街道、5个镇：新湖街道、新华街道、天衢街道、运河街道、广川街道、长河街道、宋官屯街道、二屯镇、黄河涯镇、赵虎镇、抬头寺镇、袁桥镇。其中，长河街道、宋官屯街道、赵虎镇、抬头寺镇、袁桥镇由德州经济开发区管理；运河街道由德州运河经济开发区管理。区政府驻新湖街道。
2010年第六次人口普查，德城区常住总人口679535人，其中：新湖街道111659人，新华街道89861人，天衢街道53577人，运河街道86765人，广川街道99731人，长河街道48297人，宋官屯街41757人，二屯镇14698人，黄河涯镇49250人，赵虎镇38964人，抬头寺镇24387人，袁桥镇20589人。