商周属卫国，春秋战国属魏国。秦始皇东游于此命名东昏。王莽改东明县，其意相对。之后四经废设，五易归属，以弘治三年复置东明县。1949年东明县属平原省菏泽专署。1952年12月归河南省郑州专署。后属于开封专署。1963年4月划归山东省菏泽行政公署。现属地级菏泽市。
1994年12月29日，撤销三春集乡、马头乡，设立三春集镇、马头镇。
1996年，东明县面积1369平方千米，人口67万人。辖5个镇、17个乡：城关镇、陆圈镇、东明集镇、马头镇、三春集镇、高村乡、海头乡、菜园集乡、武胜桥乡、张寨乡、沙窝乡、渔沃乡、胡庄乡、长兴集乡、王店乡、刘楼乡、焦楼乡、临河店乡、小井乡、五营乡、大屯乡、焦园乡。县政府驻城关镇。
1996年12月29日，撤销刘楼乡，设立刘楼镇（鲁政函民字[1996]67号）。2000年6月21日，撤销大屯乡，设立大屯镇，其行政区域和人民政府驻地不变（鲁政函民字[2000]50号）。
2000年第五次人口普查，东明县常住总人口691206人，其中：城关镇83759人，东明集镇34515人，陆圈镇38282人，马头镇36205人，三春集镇34222人，刘楼镇24131人，大屯镇39070人，渔沃乡40375人，临河店乡17256人，沙窝乡36016人，长兴集乡30046人，王店乡22669人，焦园乡43249人，小井乡25267人，胡庄乡29231人，武胜桥乡21799人，菜园集乡28844人，张寨乡25786人，高村乡16062人，海头乡20891人，五营乡18016人，焦楼乡19012人，中原油田六七厂6503人。
2002年末，东明县辖7个镇、6个乡：城关镇、东明集镇、刘楼镇、陆圈镇、马头镇、三春集镇、大屯镇、武胜桥乡、菜园集乡、小井乡、沙窝乡、长兴集乡、焦园乡。县政府驻城关镇。
2010年5月25日，山东省政府《关于同意调整东明县部分行政区划的批复》（鲁政函民字[2010]86号）：撤销城关镇，设立城关街道、渔沃街道；撤销武胜桥乡，设立武胜桥镇。至此，全县辖2个街道、7个镇、5个乡：城关街道、鱼沃街道、东明集镇、刘楼镇、陆圈镇、马头镇、三春集镇、大屯镇、武胜桥镇、菜园集乡、小井乡、沙窝乡、长兴集乡、焦园乡。县政府驻城关街道。
2010年第六次人口普查，东明县常住总人口711080人，其中：城关街道92605人，鱼沃街道35718人，东明集镇53132人，刘楼镇42438人，陆圈镇75006人，马头镇37665人，三春集镇36692人，大屯镇40513人，武胜桥镇43812人，菜园集乡41799人，小井乡45131人，沙窝乡63538人，长兴集乡59852人，焦园乡43179人。
2012年，撤销菜园集乡、沙窝乡，设立菜园集镇、沙窝镇。2013年，撤销小井乡，设立小井镇（鲁政函民字[2013]42号）。至此，全县辖2个街道、10个镇、2个乡：城关街道、渔沃街道、东明集镇、刘楼镇、陆圈镇、马头镇、三春集镇、大屯镇、武胜桥镇、菜园集镇、沙窝镇、小井镇、长兴集乡、焦园乡。