县境古为僰道县地，汉属键为郡。南朝梁大同年间置南广县，为建县之始。隋仁寿初避太子杨广讳改为南溪县，治所在涪溪口附近，与今宜宾市李庄镇隔江相望。据《太平寰宇记》：“县在僰溪之南，因为名。”（僰溪即南广溪。）
唐为戎州治。宋乾德中，县治所由李庄镇北岸迁仙源坝奋戎城（今南溪镇）。自宋起，南溪县先后隶属于戎州、叙州、叙州府、永宁道。民国24年（1935年）属四川省第六行政督察区。1950年属宜宾专区。1968年后属宜宾地区，1997年后属宜宾市。
1996年，南溪县面积704.4平方千米，人口39万，辖9个镇、7个乡：南溪镇、罗龙镇、黄沙镇、汪家镇、大观镇、刘家镇、仙临镇、长兴镇、江南镇、金竹乡、石鼓乡、林丰乡、大坪乡、留宾乡、裴石乡、马家乡。县政府驻南溪镇，距宜宾市区40千米。
2000年第五次人口普查，南溪县总人口377289人，其中：南溪镇99965人，罗龙镇37066人，刘家镇24855人，江南镇16128人，大观镇41726人，汪家镇15748人，黄沙镇15025人，仙临镇31203人，长兴镇20288人，裴石乡17102人，马家乡9853人，金竹乡8181人，大坪乡5834人，石鼓乡11604人，林丰乡7295人，留宾乡15416人。
全县面积703.43平方千米，人口374922人，辖18个居委会、214个行政村。南溪镇面积55.68平方千米，人口77417人，辖23个行政村、10个居委会。刘家镇面积54.84平方千米，人口30016人，辖17个行政村、1个居委会。长兴镇面积36.6平方千米，人口26116人，辖13个行政村、1个居委会。仙临镇面积67.12平方千米，人口39647人，辖22个行政村、1个居委会。大观镇面积78.01平方千米，人口39668人，辖20个行政村、1个居委会。汪家镇面积40.71平方千米，人口18510人，辖10个行政村、1个居委会。黄沙镇面积38.32平方千米，人口15927人，辖9个行政村。罗龙镇面积60.15平方千米，人口34931人，辖20个行政村、1个居委会。江南镇面积41.85平方千米，人口19977人，辖15个行政村、1个居委会。留宾镇面积28.22平方千米，人口19200人，辖11个行政村、1个居委会。裴石乡面积32.9平方千米，人口2723人，辖13个行政村。大坪乡面积24.61平方千米，人口7081人，辖6个行政村。林丰乡面积32.83平方千米，人口9146人，辖6个行政村。石鼓乡面积28.15平方千米，人口12640人，辖9个行政村。金竹乡面积32.15平方千米，人口9927人，辖8个行政村。马家乡面积51.29平方千米，人口11996人，辖12个行政村。（根据“宜宾市政府网站”，估计为2001年底数据，全县数据为本站合计）
2005年，南溪县辖9个镇、7个乡：南溪镇、罗龙镇、刘家镇、江南镇、大观镇、汪家镇、黄沙镇、仙临镇、长兴镇、裴石乡、马家乡、金竹乡、大坪乡、石鼓乡、林丰乡、留宾乡。
2006年5月31日，省政府（川府民政[2006]19号）批复同意南溪县调整乡镇行政区划：将原金竹乡所属行政区域并入罗龙镇。罗龙镇政府驻罗龙场。调整后，南溪县辖15个乡镇。撤销金竹乡，
2010年第六次人口普查，南溪县常住总人口335811人，其中：南溪镇96061人，罗龙镇40612人，刘家镇22186人，江南镇17295人，大观镇28080人，汪家镇14761人，黄沙镇11684人，仙临镇24481人，长兴镇19308人，裴石乡16355人，马家乡9094人，大坪乡4487人，石鼓乡10281人，林丰乡6269人，留宾乡14857人。
2011年2月17日，国务院下发《关于同意四川省调整宜宾市部分行政区划的批复》同意撤销南溪县，设立宜宾市南溪区，原南溪县行政区域为宜宾市南溪区行政区域，区人民政府驻南溪镇。3月17日，四川省人民政府批复同意宜宾市调整部分行政区划（川府函[2011]55号）。7月28日，南溪正式撤县设区。
2013年，省政府（川府民政[2013]4号）批复同意撤销南溪镇，设立南溪街道；省政府（川府民政[2013]19号）批复同意撤销罗龙镇，设立罗龙街道。调整后，全区辖2个街道、7个镇、6个乡。