古为少数民族聚居之地，秦属蜀郡，汉属犍为郡僰道县。北宋政和四年（1114年）僰道县改名宜宾县，仍含有今之市境，直至1949年12月宜宾和平解放。1951年6月，析宜宾县城区及城周近郊建立宜宾市。先后隶属于宜宾专区、宜宾地区。
1996年10月5日，国务院批准（国函[1996]80号）：（1）同意撤销宜宾地区和县级宜宾市，设立地级宜宾市，市政府驻新设立的翠屏区中心街19号。（2）宜宾市设立翠屏区，以原县级宜宾市的行政区域为翠屏区的行政区域，翠屏区政府驻人民路19号。全区面积1123.5平方千米，人口约71.8万人，辖8个街道、10个镇、6个乡：东城街道、南城街道、西城街道、北城街道、南岸街道、西郊街道、安阜街道、白沙湾街道、南广镇、李庄镇、菜坝镇、赵场镇、金坪镇、象鼻镇、高店镇、沙坪镇、牟坪镇、李端镇、宋家乡、明威乡、凉姜乡、邱场乡、思坡乡、宗场乡。
2000年第五次人口普查，翠屏区常住总人口809099人，其中：北城街道34508人，东城街道27223人，南城街道43639人，西城街道48650人，南岸街道70272人，西郊街道56921人，安阜街道78803人，白沙湾街道33844人，南广镇32250人，李庄镇36726人，菜坝镇28925人，赵场镇34626人，金坪镇26421人，象鼻镇34572人，高店镇18766人，沙坪镇37765人，牟坪镇22334人，李端镇25068人，宋家乡22896人，明威乡15411人，凉姜乡14490人，邱场乡21963人，思坡乡23947人，宗场乡19079人。
全区面积1129.33平方千米，人口745053人，辖83个社区、263个行政村。东城街道面积0.94平方千米，人口25891人，辖6个社区。南城街道面积0.47平方千米，人口26213人，辖6个社区。西城街道面积0.42平方千米，人口46682人，辖8个社区。北城街道面积1.72平方千米，人口31411人，辖8个社区。西郊街道面积10.03平方千米，人口29600人，辖7个行政村、5个社区。南岸街道面积12平方千米，人口41164人，辖10个社区。安阜街道面积12.5平方千米，人口55726人，辖1个行政村、10个社区。白沙湾街道面积12平方千米，人口33263人，辖3个行政村、5个社区。李庄镇面积67平方千米，人口43026人，辖21个行政村、6个社区。菜坝镇面积43.83平方千米，人口30458人，辖16个行政村、2个社区。高店镇面积44平方千米，人口20839人，辖11个行政村、1个社区。金坪镇面积77.58平方千米，人口30514人，辖13个行政村、1个社区。牟坪镇面积58平方千米，人口25127人，辖18个行政村、1个社区。赵场镇面积65.24平方千米，人口37130人，辖17个行政村、1个社区。象鼻镇面积65.8平方千米，人口33693人，辖21个行政村、1个社区。沙坪镇面积87.2平方千米，人口40100人，辖22个行政村、1个社区。南广镇面积84.4平方千米，人口31385人，辖17个行政村、4个社区。李端镇面积48.5平方千米，人口29658人，辖18个行政村、1个社区。邱场乡面积89.9平方千米，人口25922人，辖13个行政村、1个社区。凉姜乡面积44平方千米，人口16353人，辖8个行政村、1个社区。宗场乡面积79.5平方千米，人口20220人，辖12个行政村、1个社区。宋家乡面积64平方千米，人口27293人，辖17个行政村、1个社区。思坡乡面积93.6平方千米，人口26919人，辖18个行政村、1个社区。明威乡面积66.7平方千米，人口16466人，辖10个行政村、1个社区。（根据“宜宾市政府网站”，估计为2001年底数据，全区数据为本站合计）
2004年，翠屏区辖8个街道（东城、南城、西城、北城、南岸、西郊、安阜、白沙湾）、10个镇（南广、李庄、菜坝、赵场、金坪、象鼻、高店、沙坪、牟坪、李端）、6个乡（宋家、明威、凉姜、邱场、思坡、宗场）。
2006年6月5日，四川省人民政府（川府民政[2006]22号）批准：同意撤销宜宾市翠屏区象鼻和赵场两个镇建制，原来两镇所属的行政区域实行街道办事处（象鼻）管理体制，由宜宾市按照规定程序自行批复。象鼻镇、赵场镇撤销后分别设立象鼻街道办事处、赵场街道办事处。翠屏区由10镇6乡8个街道办事处调整为8镇6乡10个街道办事处。
2010年第六次人口普查，翠屏区常住总人口836340人，其中：北城街道29870人，东城街道22108人，南城街道22437人，西城街道51938人，南岸街道125192人，西郊街道58834人，安阜街道90513人，白沙湾街道34764人，赵场街道52363人，象鼻街道46326人，南广镇31613人，李庄镇34819人，菜坝镇29733人，金坪镇20345人，高店镇14900人，沙坪镇31152人，牟坪镇17495人，李端镇20311人，宋家乡19259人，明威乡12018人，凉姜乡13706人，邱场乡18577人，思坡乡20321人，宗场乡17746人。
2013年，省政府（川府民政[2013]5号）批复同意撤镇沙坪镇，设立沙坪街道，辖原沙坪镇所属行政区域；撤销宗场乡，设立宗场镇，辖原宗场乡所属行政区域；撤销邱场乡，设立邱场镇，辖原邱场乡所属行政区域。2015年，省政府批复同意撤销宋家乡，设立宋家镇。调整后，全区辖11个街道、10个镇、3个乡：北城街道、东城街道、南城街道、西城街道、南岸街道、西郊街道、安阜街道、白沙湾街道、象鼻街道、赵场街道、沙坪街道、南广镇、李庄镇、菜坝镇、金坪镇、高店镇、牟坪镇、李端镇、宗场镇、邱场镇、宋家镇、明威乡、凉姜乡、思坡乡（沙坪街道由宜宾临港经济开发区代管）。