西汉至西晋本江阳县地，成汉（304—347年）时江阳郡为夷僚（少数民族）所据，江阳郡寄武阳县地（今井研县南），后寄治武阳县治（今彭山县东北），称西江阳郡，后复故土。东晋穆帝（345—361年）于此（今纳溪区大渡口镇）置汉安县，初属江阳郡，后为东江阳郡郡治。《永乐大典·泸州志》：“［北］宋皇祐三年（1051年）于纳溪口置军寨，元丰元年（1078年）徙都巡检使主之，绍定中（绍定五年，即1232年）升［纳溪］寨为县，县治距州城下流三十里。”属泸州泸川郡。《永乐大典·泸州志》：“纳溪，古寨名。……昔诸葛武侯平云南，于溪右立寨［招］降。……纳溪县，县名。古之有溪，上控永宁界首，下注泸江，昔诸葛武侯平定云南，蛮夷（少数民族）纳贡而出此溪，因名纳溪，又曰云溪。”
春秋战国时，属巴国、巴郡地。汉、晋、南北朝为江阳、汉安、绵水等县地。隋分属泸川、江安、汉安等县地，唐属江安（汉安）、泾南县地。北宋皇佑三年（1051年），在今永宁河入长江的河口置纳溪寨。南宋绍定五年（1232年）升纳溪寨为纳溪县。先属泸州，后属江安州。元、明、清三代均属泸州管辖。民国元年（1912年），属川南军政府，后属下川南道、永宁道。民国十八年（1929年）撤销永宁道，直属四川省政府。民国二十四年（1935年），隶属第七区行政督察专员公署。
1949年12月3日，纳溪解放，同月12日成立纳溪县人民政府，隶属泸县专署。1952年改属隆昌专署，1953年初属泸州专署。1960年，改属宜宾专区。1969年1月18日成立纳溪县革命委员会。1983年6月建立省辖泸州市，纳溪县划归泸州市管辖。（以上分别摘自《泸州年鉴》2004年版及2005年版）
1995年12月24日，国务院批准（国函[1995]132号）：撤销纳溪县，设立泸州市纳溪区；纳溪区辖原市中区的安富街道办事处和邻玉镇的先农、紫阳2个村，原纳溪县的护国、花果、大渡口、白节、合面、上马、打古、丰乐8个镇和棉花坡乡、龙车、渠坝、新乐、乐登5个乡。1996年7月1日，纳溪正式撤县建区，区政府驻安富街道办事处。
1996年，纳溪区面积1139.7平方千米，人口45.8万人，辖1个街道、8个镇、5个乡：安富街道、护国镇、花果镇、大渡口镇、白节镇、合面镇、上马镇、打古镇、丰乐镇、棉花坡乡、龙车乡、渠坝乡、新乐乡、乐登乡。区政府驻安富街道。 ？年，乐登乡改天仙镇。调整后，纳溪区辖1个街道、9个镇、4个乡。
2000年第五次人口普查，纳溪区总人口425333人，其中：安富街道67916人，大渡口镇37329人，护国镇27252人，打古镇30522人，上马镇25722人，合面镇29948人，花果镇27425人，丰乐镇28437人，白节镇31997人，天仙镇14669人，棉花坡乡39899人，新乐乡24675人，渠坝乡15462人，龙车乡24080人。
2002年，纳溪区辖1个街道、12个镇：安富街道；丰乐、护国、渠道、合面、上马、白节、打古、大渡口、龙车、天仙、棉花坡、新乐。共有238个村委会、35个居委会、9个社区，1844个村民小组。
2003年末，纳溪区辖街道办事处1个、镇12个：大渡口镇、护国镇、打鼓镇、上马镇、合面镇、丰乐镇、白节镇、天仙镇、棉花坡镇、新乐镇、渠坝镇、龙车镇、安富街道；共有238个村委会、19个社区（其中农村社区10个，城市9个），3个居委会（原出处另一处没有提到这3个居委会），1844个村民小组。总人口470170人，139308户，其中农业人口385435人（占81.98%），107893户；非农业人口31415户，84735人。有苗、回、彝、壮、满、水、蒙古等17个少数民族400余人，主要分布在打古镇内。
2004年末，纳溪区辖1个街道（安富）、12个镇（护国、白节、合面、打古、上马、丰乐、天仙、渠坝、新乐、龙车、大渡口、棉花坡），9个城市社区、10个农村社区、238个行政村，1844个村民小组。
2010年第六次人口普查，纳溪区常住总人口451401人，其中：安富街道33196人，永宁街道50020人，大渡口镇31871人，护国镇54795人，打古镇31038人，上马镇26543人，合面镇33870人，棉花坡镇33738人，丰乐镇33628人，白节镇35996人，天仙镇14952人，新乐镇28090人，渠坝镇17526人，龙车镇26138人。
2013年，省政府批复同意将棉花坡镇的柿子村、九川村、大林村、大溪村、朱坪村、五顶村和五顶山社区共7个村（社区）所属行政区域划归永宁街道管辖，将新乐镇的炳灵村、百梯村和百梯社区共3个村（社区）所属行政区域划归安富街道管辖。2013年末，全区1150.22面积平方千米，总人口48.16万人，其中非农业人口9.45万人。辖2个街道、12个镇，22个城市社区、21个农村社区、176个行政村。
2014年，泸州市政府（泸市府函[2014]33号）批复同意设立东升街道，辖柿子、九川、大林、大溪、五顶5个行政村。