汉元鼎元年（公元前116年）置泗阳县，在古泗水北岸，故名。晋至唐、宋名宿豫县。金改名淮滨县。元、明、清称桃源县。民国三年（1914年）因与湖南省桃源县同名，复称泗阳县。
1996年，全县面积1832平方千米，人口108.8万人。辖5镇23乡：众兴镇、王集镇、洋河镇、新袁镇、仓集镇、城厢乡、高渡乡、爱园乡、李口乡、裴圩乡、卢集乡、南刘集乡、临河乡、葛集乡、黄圩乡、里仁乡、来安乡、张家圩乡、魏圩乡、屠园乡、三庄乡、史集乡、庄圩乡、郑楼乡、中扬乡、八集乡、穿城乡、桃源乡。县政府驻众兴镇。
1999年底，全县辖7个镇、21个乡，4个场圃。共有607个行政村、13个居委会，4839个村民小组。
2000年2月13日，泗阳县人民政府（泗政发[2000]6号文件）通知：接宿迁市人民政府宿政发[2000]2号、3号、4号文件，经省政府批准，根据苏民行[2000]167号、168号、169号文件精神，同意撤销临河乡、城厢乡、李口乡，以其原辖区域设立临河镇、城厢镇、李口镇，实行镇管村体制。
2000年5月19日，根据江苏省人民政府《关于推进小城镇建设加快城镇化进程的意见》（苏政发[2000]36号）及宿迁市民政局《关于撤销城区内和乡镇政府驻地村委会设立居委会的通知》（宿政发[2000]30号）等文件精神。泗阳县政府以泗政复[2000]1－12号文件批复各有关乡镇：同意撤销众兴镇周庄、冷庄、前进、红光、俞杨、城西、五里、运南、东光、众东、东华；洋河镇东圩、大圩、西门、车站、庄西、新化、小街、三葛、平安；王集镇王集、振兴、直属、集东；新袁镇袁集、新集、新东、一号；城厢镇联合；临河镇肖庄、大兴、临河、临西；仓集镇仓集；裴圩镇单庄、裴圩；爱园镇农牧、爱园；李口镇李口、其虎、葛庄、安康、杨码等共43个村委会，设立43个相应的居委会。此外，泗阳棉花原种场增挂原种场第一、第二、第三居委会和小圩、庙东、五堆居委会牌子；泗阳农场增挂农场第一、第二、第三、第四居委会和建华居委会牌子。
2000年5月22日，泗阳县于对行政区进行调整：按宿迁市人民政府宿政复[2000]32号文件，经省政府批准，桃源乡、史集乡撤销并入众兴镇，葛集乡撤销并入来安乡，魏圩乡撤销并入王集镇，黄圩乡撤销并入裴圩镇，屠园乡前行、冯桥、解放、沙圩、西俞、二庄、周石七个村归洋河镇管辖，林柴场并入中扬镇，果树实验场并入爱园镇。
2000年7月26号，泗阳县人民政府（泗政发[2000]69号文件）通知：接宿迁市人民政府宿政复[2000]42号、43号、44号、45号、46号、47号文件，经省政府批准，根据苏民行[2000]52号、53号、54号、55号、56号、57号文件精神，同意撤销中扬乡、穿城乡、高渡乡、郑楼乡、张家圩乡、卢集乡，以其原辖区域设立中扬镇、穿城镇、高渡镇、郑楼镇、张家圩镇、卢集镇，实行镇管村体制。
2000年第五次人口普查，全县总人口1162470人，其中：众兴镇173314人，爱园镇50744人，王集镇71103人，城厢镇47489人，李口镇50249人，新袁镇45747人，裴圩镇59549人，临河镇51433人，仓集镇47081人，洋河镇51703人，穿城镇36459人，中扬镇49942人，张家圩镇36979人，高渡镇38824人，卢集镇38514人，郑楼镇45550人，庄圩乡37351人，里仁乡34306人，三庄乡38104人，南刘集乡36654人，八集乡25386人，来安乡61433人，屠园乡34556人。
2003年，泗阳县辖16个镇、7个乡：众兴镇、爱园镇、王集镇、裴圩镇、新袁镇、李口镇、城厢镇、临河镇、仓集镇、洋河镇、穿城镇、张家圩镇、高渡镇、卢集镇、中扬镇、郑楼镇、庄圩乡、里仁乡、三庄乡、南刘集乡、八集乡、来安乡、屠园乡，以及泗阳农场、棉花原种场。
2004年，将泗阳县的洋河镇、郑楼镇、中扬镇、仓集镇、屠园乡划归宿城区管辖。
2004年底，泗阳县总人口94.64万人，辖12个镇、6个乡：众兴镇86.35平方千米/164121人；爱园镇65.01平方千米/51750人；王集镇85.31平方千米/72392人；裴圩镇76.86平方千米/60242人；新袁镇53.59平方千米/45711人；李口镇65.85平方千米/51058人；城厢镇65.36平方千米/46465人；临河镇64.64平方千米/53639人；穿城镇54.36平方千米/37597人；张家圩镇 57.64平方千米/37206人；高渡镇57.21平方千米/34412人；卢集镇80.02平方千米/40497人；庄圩乡48.76平方千米/37950人；里仁乡44.82平方千米/34750人；三庄乡65.88平方千米/39105人；南刘集乡48.03平方千米/34614人；八集乡38.63平方千米/25983人；来安乡94.78平方千米/61597人。（数据来源于《江苏省统计年鉴》）
2005年，行政区划调整：（出处一）7月，撤销城厢镇、来安乡，将其并入众兴镇，同时将临河镇的大兴居委会一并划入众兴镇。区划调整后，泗阳县辖16个乡镇、2个场，共有212个行政村、47个居委会、5个大队。众兴镇的行政区域面积由原来的90.28平方千米，扩大到251.89平方千米，人口由16.5万人，增加到27.81万人，辖22个居委会、46个村委会。 （出处二）：城厢镇、来安乡与众兴镇合并设立众兴镇，镇政府驻众兴；将临河镇大兴居委会划归众兴镇管辖。行政区划调整后，众兴镇行政区域面积254.67平方千米，人口28.56万人，辖23个居委会、47个村委会；临河镇行政区域面积61.22平方千米，人口4.55万人，辖2个居委会、12个村委会。
2009年末，泗阳县总面积1418平方千米、总人口26.98万户、100.40万人。其中：众兴镇262平方千米/318053人，爱园镇65.01平方千米/54911人，王集镇85.31平方千米/76251人，裴圩镇76.86平方千米/62466人，新袁镇53.59平方千米/46653人，李口镇65.85平方千米/52294人，临河镇58.72平方千米/48388人，穿城镇54.36平方千米/39976人，张家圩镇57.64平方千米/39467人，高渡镇52.71平方千米/36002人，卢集镇80.02平方千米/41375人，庄圩乡48.76平方千米/40730人，里仁乡44.82平方千米/38070人，三庄乡65.88平方千米/42691人，南刘集乡58.28平方千米/38851人，八集乡38.63平方千米/27807人。（数据来源于《江苏省统计年鉴》）
《江苏省政府关于同意调整泗阳县部分行政区划的批复》（苏政复[2005]51号 2005年7月17日）
宿迁市人民政府：
你市《关于调整泗阳县部分乡镇行政区划的请示》（宿政发[2005]49号）悉。经研究，批复如下：
同意将泗阳县城厢镇、来安乡与众兴镇合并设立众兴镇，镇政府驻众兴；将临河镇大兴居委会划归众兴镇管辖。行政区划调整后，众兴镇行政区域面积254.67平方公里，人口28.56万，辖23个居委会、47个村委会；临河镇行政区域面积61.22平方公里，人口4.55万，辖2个居委会、12个村委会。
行政区划调整工作涉及面广，政策性强，请你市切实加强领导，精心组织，周密部署，确保社会稳定。