1938年建徐州市第一区。1955年因境内有明代建筑——鼓楼而更名为鼓楼区。
2000年4月1日，徐州市人民政府批准撤销鼓楼区朱庄乡、下淀乡设立街道办事处：（1）撤销朱庄乡，将朱庄乡原辖的琵琶、万寨2个村委会整建制设立琵琶街道办事处。（2）将原朱庄乡所辖的殷庄村委会及原北环街道办事处所辖的八里居委会设立八里街道办事处。（3）将原北环街道办事处所辖的堤北居委会划给环城街道办事处，马场居委会划给牌楼街道办事处，朱庄居委会划给王场街道办事处，八里居委会划给新设立的八里街道办事处。北环街道办事处改辖原朱庄乡的李沃、台子2个村委会。（4）将泉山区所辖的铜沛街道办事处划归鼓楼区暂行管辖。具体范围：南起中山北路庆云桥段接马场湖西路至九里区界，东起黄河南路接二环西路沿黄河故道至九里区界。（5）将现属金山桥经济技术开发区管理的瓦房村和煤东、煤西两个居委会交给鼓楼区管辖。（6）撤销原属鼓楼区的东环街道办事处，将盂沟、刘湾两个居委会及原属鼓楼区下淀乡管辖的圩子、前皤桃、后皤桃、赵庄、中王庄、东王庄、桥南头7个村委会，合并后组建新的东环街道办事处，交由金山桥经济技术开发区管理。
2000年第五次人口普查，鼓楼区总人口298638人，其中（13个街道）：王场街道36877人，黄楼街道15046人，牌楼街道26884人，环城街道21072人，东站街道18495人，丰财街道37778人，白云街道48056人，琵琶街道6522人，八里街道8259人，北环街道5046人，铜沛街道37533人，金山桥街道17642人，东环街道19428人。
2004年3月，徐州市政府批准对鼓楼区街道办事处进行调整：（1）将琵琶、八里、北环3个街道办事处合并为琵琶街道办事处。区划调整后，琵琶街道办事处辖琵琶、万寨、李沃、台子、殷庄、八里6个社区居民委员会。面积17.7平方千米，人口约1.81万人。 （2）将黄楼、东站2个街道办事处合并为黄楼街道办事处，同时将牌楼街道办事处所辖的庆北社区居委会调入黄楼街道办事处。区划调整后，黄楼街道办事处辖华联、万通、永康、鞋城、绒冠、大坝头、白云、镇平、红杉树、彭校和庆北11个社区居民委员会。面积1.6平方千米，人口约5.3万人。 （3）将环城、王场2个街道办事处合并为环城街道办事处。区划调整后，环城街道办事处辖堤北、环城、坝子、闸口、煤港、王场、祥和、建西、苏电、朱庄10个社区居民委员会。面积3.2平方千米，人口约4.52万人。 （4）将丰财、白云2个街道办事处合并为丰财街道办事处。区划调整后，丰财街道办事处辖怡园亭、丰财、三角线、二坝窝、二坝北、瓦房、白云山、二九、二七、徐钢、下淀11个社区居民委员会。面积约9.8平方千米，人口约7.17万人。 （5）将牌楼街道办事处所辖的庆北社区居委会调入黄楼街道办事处。区划调整后，牌楼街道办事处辖华厦、双惠、绿健、鼓楼花园和马场村5个社区居委会。面积4.8平方千米,人口1.62万人。 （6）铜沛、金山桥、东环3个街道办事处名称和区域范围不变。区划调整后，鼓楼区辖8个街道办事处。
2005年5月18日，国务院批准（国函[2005]41号）：将铜山县大黄山镇和大庙镇划归徐州市鼓楼区管辖（江苏省人民政府2005年6月15日苏政发[2005]53号文件）。调整前，鼓楼区行政区域面积40平方千米，人口27.9万（2004年）。调整后，鼓楼区行政区域面积212平方千米，人口38.1万，辖8个街道办事处、2个镇。2005年9月13日，徐州市人民政府《关于将九里区大黄山街道办事处划归鼓楼区管辖的通知》（徐政发[2005]105号）：将九里区大黄山街道办事处整建制划归鼓楼区行政管辖，同时将其人、财、物交由徐州经济开发区管理。区划调整后，鼓楼区面积196.2平方千米，人口40.3万人，辖9个街道办事处，2个镇。九里区面积93平方千米，人口18万人，辖13个街道办事处。（注：面积数据可能不包括徐州经济开发区在内）
2009年末，鼓楼区总面积52平方千米、总人口43.16万人，其中：大黄山镇面积32.66平方千米、人口74414人，大庙镇面积12.88平方千米、人口46444人。（数据来源于《江苏省统计年鉴》，缺街道数据）
2010年，将原九里区的九里街道和庞庄街道的拾东村划归徐州市鼓楼区管辖。