高淳区历史悠久。周景王四年（公元前541年），吴国筑固城为濑诸邑。东汉时的溧阳县治设在固城（今固城镇）。隋时以溧阳析置溧水县，今高淳属溧水县。明弘治四年（1491年）析溧水县西南七乡置高淳县，隶应天府。县治设在高淳镇，因以得名。
1949年5月，高淳县属镇江专区。1958年改属常州专区，1959年改属镇江专区。1983年高淳县划归南京市管辖。2013年2月8日，《国务院关于同意江苏省调整南京市部分行政区划的批复》（国函[2013]24号）同意撤销高淳县，设立南京市高淳区。
1986年，高淳县辖淳溪镇、18个乡、4个场，8个居委会、328个行政村。1988年9月东坝乡撤乡改镇。1989年11月，桠溪乡（东沟里村改为茶场）、固城乡撤乡改镇。1990年4月，将傅家坛林场辖的施家、壮志、新屏3村划归东坝镇管辖；5月，将青山茶场辖的胜利、青山、连心3村划归青山乡；12月，撤销丹湖良种繁育场，设立西莲乡。
1992年末，全县辖4个镇、16个乡，14个居委会、327个行政村。1993年9月28日，经省政府批准，沧溪、漆桥、定埠3乡撤乡改镇，是年底全县辖7镇13乡7个国营场圃，14个居委会、330个行政村。
1996年10月3日，撤销双塔、保胜、西莲3个乡，其辖区分别划入淳溪镇、砖墙乡、丹湖乡（9月25日省政府批准）。调整后，高淳县辖7个镇、10个乡：淳溪镇、东坝镇、固城镇、桠溪镇、漆桥镇、沧溪镇、定埠镇、砖墙乡、狮树乡、丹湖乡、薛城乡、凤山乡、古柏乡、漕塘乡、青山乡、下坝乡、顾陇乡。面积770.7平方千米，人口约43.1万人。县政府驻淳溪镇。
1997年，对全县79个行政村作了调整，撤销40个行政村。1997年末，全县辖7个镇、10个乡、6个园营场圃，288个行政村、14个居委会。1998年，高淳县人口138111户428064人，其中非农业人口50569人。
1999年12月，全县行政区划重新调整：撤销丹湖乡、狮树乡、沧溪镇，合并设立阳江镇；撤销薛城乡，并入淳溪镇；撤销凤山乡、古柏乡，合并设立古柏镇；撤销漕塘乡，并入固城镇；撤销下坝乡，并入定埠镇；撤销顾陇乡，并入桠溪镇；撤销青山乡，并入东坝镇；漆桥镇、砖墙镇保持不变。调整后，全县辖9个镇。总人口42.34万人，其中非农业人口4.80万人，城镇人口11.21万人。
2000年第五次人口普查，高淳县总人口400121人，其中：淳溪镇98824人、漆桥镇23738人、固城镇40056人、东坝镇32563人、定埠镇25357人、桠溪镇42642人、阳江镇69948人、古柏镇35511人、砖墙镇31482人。
2002年末，高淳县辖9个镇：淳溪镇、砖墙镇、阳江镇、古柏镇、漆桥镇、东坝镇、定埠镇、桠溪镇、固城镇。
2004年末，高淳县总人口42.09万人。淳溪镇面积83.57平方千米，人口107184人。阳江镇面积125.03平方千米，人口71595人。砖墙镇面积68.88平方千米，人口35545人。古柏镇面积50.68平方千米，人口34999人。漆桥镇面积53.70平方千米，人口25400人。固城镇面积83.46平方千米，人口39261人。东坝镇面积78.48平方千米，人口33921人。定埠镇面积57.98平方千米，人口27729人。桠溪镇面积111.42平方千米，人口44401人。（数据来源于《江苏省统计年鉴》）
2005年2月16日，省政府（政复[2005]11号）批复同意撤销定埠镇，将其管辖范围分别划入桠溪镇和东坝镇（3月实施）。区划调整后，高淳县辖8个镇：淳溪镇、阳江镇、砖墙镇、古柏镇、漆桥镇、固城镇、东坝镇、桠溪镇。
2009年末，高淳县总面积792平方千米、总人口14.37万户42.43万人。淳溪镇面积83.57平方千米、人口112809人，阳江镇面积125.03平方千米、人口69436人，砖墙镇面积68.88平方千米、人口33770人，古柏镇面积50.68平方千米、人口35933人，漆桥镇面积53.70平方千米、人口25546人，固城镇面积83.46平方千米、人口39121人，东坝镇面积104.32平方千米、人口44096人，桠溪镇面积149平方千米、人口59855人。（数据来源于《江苏省统计年鉴》）
2010年第六次人口普查，高淳县常住总人口417129人，其中：淳溪镇122658人，阳江镇65768人，砖墙镇32200人，古柏镇36332人，漆桥镇22969人，固城镇41637人，东坝镇40172人，桠溪镇55393人。
2015年，省政府（苏政复〔2015〕69号）批复同意撤销淳溪镇、古柏镇，设立淳溪街道、古柏街道。2019年1月16日，省政府（苏政复〔2019〕9号）批复同意撤销漆桥镇、东坝镇、桠溪镇、固城镇，设立漆桥街道、东坝街道、桠溪街道、固城街道。