隋开皇十一年（591年）析溧阳县西境及丹阳故地东境置溧水县，因溧水得名。一说县名源于漂山，又名粟山，以其形如粟，故名。元升溧水州，又称濑洲，明复改溧水县。
1983年由镇江专区划归南京市。2013年2月8日，《国务院关于同意江苏省调整南京市部分行政区划的批复》（国函[2013]24号）：同意撤销溧水县，设立南京市溧水区。
1996年，溧水县面积1048平方千米，人口约40.7万人。辖6个镇、9个乡：在城镇、柘塘镇、洪蓝镇、明觉镇、东屏镇、白马镇、共和乡、乌山乡、群力乡、石湫乡、渔歌乡、孔镇乡、和凤乡、晶桥乡、云鹤乡。县政府驻在城镇。
1999年6—7月，撤销乌山乡，设立乌山镇；撤销石湫乡，设立石湫镇。1999年11—12月，撤销乌山镇，并入拓塘镇；撤销明觉镇，并入石湫镇。2000年2—3月，撤销在城镇、东庐乡，合并设立永阳镇；撤销共和乡，并入白马镇；撤销群力乡，并入东屏镇；撤销渔歌乡，并入洪蓝镇；撤销孔镇乡、和凤乡，合并设立和凤镇；撤销云鹤乡、晶桥乡，合并设立晶桥镇。调整后，溧水县辖8个镇：永阳镇、洪蓝镇、柘塘镇、白马镇、东屏镇、石湫镇、晶桥镇、和凤镇。
2000年第五次人口普查，溧水县常住总人口380288人，其中：永阳镇107618人、白马镇37364人、东屏镇43110人、柘塘镇27802人、洪蓝镇44503人、石湫镇44295人、和风镇43526人、晶桥镇32070人。
2004年末，溧水县总人口40.28万人。永阳镇面积132.97平方千米，人口105369人。白马镇面积124.00平方千米，人口40026人。东屏镇面积150.00平方千米，人口47786人。柘塘镇面积46.80平方千米，人口29123人。石湫镇面积111.87平方千米，人口46653人。洪蓝镇面积101.33平方千米，人口46910人。晶桥镇面积132.33平方千米，人口38742人。和凤镇面积98.60平方千米，人口51075人。（数据来源于《江苏省统计年鉴》）
2009年，将永阳镇机场路、荷花、前进等3个居委会，东屏镇的联民、爱景等2个村委会划归柘塘镇管辖。行政区划调整后，永阳镇行政区域面积124.74平方千米，人口10.35万人，辖11个居委会、11个村委会；东屏镇行政区域面积122.94平方千米，人口4.24万人，辖2个居委会、12个村委会；柘塘镇行政区域面积100.95平方千米，人口4.45万人，辖5个居委会、11个村委会。（数据来源于省政府批文）
2009年末，溧水县总面积1067平方千米、总人口14.04万户、41.37万人，其中：永阳镇面积132.97平方千米、人口105259人，白马镇面积124平方千米、人口39829人，东屏镇面积119.53平方千米、人口39851人，柘塘镇面积44平方千米、人口21632人，石湫镇面积128.30平方千米、人口46432人，洪蓝镇面积101.33平方千米、人口46592人，晶桥镇面积132.33平方千米、人口38479人，和风镇面积190平方千米、人口51358人。（数据来源于《江苏省统计年鉴》）
2010年第六次人口普查，溧水县常住总人口421323人，其中：永阳镇140597人，白马镇32427人，东屏镇34596人，柘塘镇30954人，石湫镇42509人，洪蓝镇43785人，晶桥镇29753人，和凤镇43823人，溧水开发区22879人。
2014年，将东屏镇的部分区域（原群力乡范围）、永阳镇的沙河村交由溧水经济开发区管理；调整后，溧水经济开发区管理16个居委会、5个行政村。