吉首系苗语，意为“地大繁荣而地位重要”。明代在此设千户所，俗称“所里”，当时以一百一十户为一“里”，镇溪设里，因所设于此，故名所里。而苗族称地名时，往往对一些位置比较险要的地方带上“吉”声为词头，于是叫所里为“吉首(所)”。
南朝梁置夜郎县。隋为静人县。唐为卢溪县地。宋设镇溪砦。明改镇溪军民千户所。清置乾州厅，1913年置乾县，1914年更名乾城县，1953年更名吉首县，1982年设吉首市。1982年8月3日，国务院批准撤销吉首县，设立县级吉首市。
1996年，吉首市面积1059平方千米，人口约25.2万人。辖4个街道、3个镇、11个乡：石家冲街道、红旗门街道、峒河街道、乾州街道、马颈坳镇、河溪镇、矮寨镇、己略乡、万溶江乡、太平乡、丹青乡、双塘乡、白岩乡、吉首乡、社塘坡乡、排吼乡、排绸乡、寨阳乡。市政府驻石家冲街。2000年，吉首市辖4个街道、4个镇、10个乡。
2000年第五次人口普查，吉首市常住总人口294297人，其中，石家冲街道63567人，峒河街道40060人，红旗门街道33484人，乾州街道20129人，矮寨镇13702人，马颈坳镇17419人，河溪镇11064人，双塘镇11543人，吉首乡11419人，万溶江乡12598人，寨阳乡10185人，已略乡7489人，太坪乡6141人，白岩乡9435人，丹青乡5809人，排绸乡6421人，排吼乡5639人，社塘城乡8193人。
2004年，吉首市辖4个街道、5个镇、9个乡：石家冲街道、峒河街道、红旗门街道、乾州街道、矮寨镇、马颈坳镇、河溪镇、双塘镇、丹青镇、吉首乡、万溶江乡、寨阳乡、已略乡、太坪乡、白岩乡、排绸乡、排吼乡、社塘坡乡。
2005年，吉首市调整乡镇行政区划，撤销吉首乡、万溶江乡；调整石家冲、红旗门、峒河3个街道办事处的部分行政区域：撤销吉首乡、万溶江乡，将吉首乡3个建制村划入石家冲街道，2个建制村划入红旗门街道，其余16个建制村划入峒河街道，将万溶江乡行政区域划归乾州街道管辖。2005年末，吉首市辖4个街道、5个镇、7个乡：石家冲街道、峒河街道、红旗门街道、乾州街道、矮寨镇、马颈坳镇、河溪镇、双塘镇、丹青镇、寨阳乡、已略乡、太坪乡、白岩乡、排绸乡、排吼乡、社塘坡乡。
2010年第六次人口普查，吉首市常住总人口302065人，其中，峒河街道68245人，乾州街道50838人，镇溪街道97844人，矮寨镇11411人，马颈坳镇14666人，河溪镇9031人，双塘镇9366人，丹青镇3386人，寨阳乡8966人，已略乡5043人，社塘坡乡6778人，太平乡3224人，白岩乡6334人，排绸乡3909人，排吼乡3024人。
2010年，将凤凰县竿子坪乡的湾溪、木林坪、牯牛坪、捧捧坳4个行政村划归吉首市乾州街道管辖。行政区划调整后，吉首市总面积1077.97平方千米，总人口29.53万人；乾州街道辖10个社区、10个行政村，总面积72.81平方千米，总人口6.1万人，办事处机关驻地不变。同年12月，湘西州政府下发文件正式批准设立吉凤街道。吉首市原乾州街道办事处的双河村、兴隆社区二组以及凤凰县原竿子坪乡湾溪村、木林坪村、牯牛坪村、捧捧坳村，共5个村、1个组，成建制转为社区，划入吉凤街道。全市辖4个街道、5个镇、7个乡：峒河街道、乾州街道、镇溪街道、吉凤街道、矮寨镇、马颈坳镇、河溪镇、双塘镇、丹青镇、寨阳乡、已略乡、社塘坡乡、太平乡、白岩乡、排绸乡、排吼乡。新组建的吉凤街道由州委、州政府委托湘西吉凤经济开发区管理。
2015年11月30日，省民政厅（湘民行发[2015]110号）批复同意吉首市乡镇区划调整方案：排绸乡、丹青镇成建制合并设立丹青镇；排吼乡、太平乡成建制合并设立太平镇；双塘镇、社塘坡乡、乾州街道成建制合并设立乾州街道；撤销寨阳乡、白岩乡、马颈坳镇，新设立马颈坳镇。调整后，全市辖4个街道、5个镇、1个乡：峒河街道、乾州街道、镇溪街道、吉凤街道、矮寨镇、马颈坳镇、河溪镇、丹青镇、太平镇、已略乡。总面积1078.33平方千米，总人口30.1万人。