建始县历史悠久，隶属更迭频繁。古属廪君国，春秋属巴子国，战国为巫郡属地，秦为黔中郡属地，汉为南郡属地，三国吴时属建平郡。晋泰始元年（265年）置建始县，仍属建平郡。《晋书·地理志》记载：“建平郡统八县，建始居其一”，乃置县之始，取“建县伊始”之意，故名“建始”。南朝宋废。北周建德三年（574）复置，为业州及军屯郡治。
隋开皇初废军屯郡。大业元年（605）废州设县，属清江郡。义宁二年（618）复置业州。唐贞观八年（634）废业州，县属施州。宋属夔州路总管府。元属夔州路。明洪武四年（1371）属湖广都司施州卫，洪武二十三年（1390）属四川夔府州【一说，明初置施州卫，改隶施州，洪武二十三年拔卫入楚时，建始属夔州】。清乾隆元年（1736）属施南府。
民国元年（1912年）废府存县，直属湖北省。1914年属荆南道，1921年属施鹤道，1932年属第十行政督察区，1936年属第七行政督察区【一说，1926年属施鹤道，1927年属鄂西行政区，1936年属湖北省第七区行政督察区】。1949年11月5日全境解放，属恩施专区。1970年属恩施地区，1983年12月1日属鄂西土家族苗族自治州。1993年属恩施土家族苗族自治州。
1949年11月，全县设城乡、茅田、三里、花坪、官店五区。1950年5月，增设长梁区。1951年5月增设当阳区，1952年9月撤当阳区。1958年9月，全县设朝阳、猫坪等8个公社。1975年3月，全县设城关镇（区级）、24个公社。1984年8月，全县设猫坪、长梁、茅田、龙坪、高坪、三里、花坪、景阳、官店9个区和业州、红岩2个区级镇，共有100个乡、7个乡级镇。1992年，从茅田区分出天生镇，全县共设9个区、3个区级镇，100个乡、7个乡级镇。
1996年，全县面积2660平方千米，人口约53.5万人。辖9个区、3个区级镇，7个乡级镇、89个乡：业州镇、官店口镇、花果坪镇、三里坝镇、高店子镇、龙潭坪镇、大茅田镇、陇里镇、天生镇、红岩寺镇、景阳乡、建阳乡、客坊乡、罗家乡、杜家乡、七里乡、猫坪乡、杨泗乡、龙门乡、当阳乡、杉木乡、下坝乡、广龙乡、铜锣乡、三宝乡、龙潭乡、七矿乡、白云乡、茶园乡、盛竹乡、阳坡乡、太河乡、鞍石乡、子母乡、封竹乡、玉兰乡、花椒园乡、光河乡、申酉乡、小垭乡、下棋棚乡、楂树坪乡、柳林乡、青花乡、望坪乡、花园乡、干沟乡、东桩乡、桑园乡、小水田乡、石垭乡、向午乡、河落乡、土岭乡、二龙乡槐坦乡、河水坪乡、蟠龙乡、大牌乡、老村乡、中坦乡、大石板乡、冷竹乡、唐坪乡、金盆乡、大坪乡、新场乡、罗三湾乡、田家坝乡、后塘乡、黄木乡、西湖乡、李家坪乡、黄鹤乡、石马乡、关口乡、周塘乡、大里乡、凤凰乡、楠木乡、硝洞乡、青龙乡、革坦乡、挖葛乡、高燎乡、尹家乡、竹园乡、鱼精乡、铜钱乡、车营乡、原岭乡、红沙乡、照京乡、战场乡、官店乡、熊母乡、刘家bao乡、大庄乡、摩峰乡。县政府驻业州镇。
1996年12月撤区并乡，撤销原12个区（镇），设立业州、红岩、天生、官店4个镇和长梁、茅田、龙坪、高坪、三里、花坪、景阳7个乡。其中，将原猫坪区与业州镇合并为业州镇；原区辖乡镇变更为管理区。1997年经省政府批准，高坪乡、景阳乡撤乡建镇。
2000年第五次人口普查，建始县总人口510555人，其中：业州镇111665人，天生镇28584人，高坪镇53223人，红岩镇19972人，景阳镇39191人，官店镇54100人，长梁乡48944人，茅田乡24308人，龙坪乡28975人，三里乡44362人，花坪乡57231人。
2000年，撤销天生镇并入长梁乡，全县辖业州、红岩、高坪、景阳、官店5个镇和长梁、茅田、龙坪、三里、花坪5个乡。2001年3月19日，根据州人民政府《关于建始县撤销管理区的批复》，撤销78个管理区，全县辖407个行政村，3590个村民小组。
2004年末，建始县面积2666.55平方千米，总人口510394人，辖5个镇、5个乡，7个居委会、360个村委会。2005年末，建始县辖5个镇、5个乡，7个居委会、368个村委会。
2010年第六次人口普查，建始县412038人，常住总人口其中：业州镇104839人，高坪镇43995人，红岩镇19208人，景阳镇34906人，官店镇41508人，长梁乡54998人，茅田乡18248人，龙坪乡23580人，三里乡28869人，花坪乡41887人。
2011年，花坪乡撤乡设镇。调整后，全县辖6个镇、4个乡：业州镇、高坪镇、红岩寺镇、景阳镇、官店镇、花坪镇、长梁乡、茅田乡、龙坪乡、三里乡。