恩施市历史悠久，春秋属巴国，战国属楚国巫郡，秦属南郡。三国吴永安三年（260）置沙渠县，属建平郡。隋开皇五年（585）改沙渠县为清江县。北周置施州及清江郡，隋改庸州，唐为施州，后改清江郡、清化郡，又复为施州；宋、元均为施州；明为施州卫。清雍正七年（1729年）设恩施县，意即皇帝赐于施县。雍正十三年（1736年）改土归流，为施南府附郭县。
民国初废府存县，县隶属各省。民国四年议荆南道，十五年改为施鹤道，十六年设鄂西行政区，二十一年为湖北省第十行政督察区，二十五年改为第七区。抗日战争时期为湖北省临时省会。1939年武汉论陷，国民省政府迁至恩施有六年之久。
1981年11月7日，国务院批准设立恩施市，以恩施县城关镇（同年9月已更名为施南镇）为其行政区域（1982年实施）。1983年8月19日，国务院批准撤销恩施县，将其行政区域并入恩施市（1984年1月实施）。
1996年，恩施市面积3814平方千米，人口约73万人。辖3个街道、3个镇、16个乡：舞阳坝街道、小渡船街道、六角亭街道、龙凤镇、崔家坝镇、板桥镇、七里坪乡、三岔乡、新塘乡、双河乡、石灰窑乡、红土乡、沙地乡、白杨坪乡、太阳河乡、龙马乡、沐抚乡、屯堡乡、白果乡、芭蕉乡、盛家坝乡、黄泥塘侗族乡。市政府驻舞阳坝。
2000年第五次人口普查，恩施市总人口755725人，其中：小渡船街道36029人，舞阳坝街道80499人，六角亭街道45923人，龙凤坝镇44400人，崔家坝镇40179人，板桥镇20075人，七里坪乡34205人，三岔乡29716人，新塘乡32467人，双河乡17076人，红土乡29463人，石灰窑乡14030人，沙地乡34185人，白杨坪乡58831人，龙马乡18493人，太阳河乡21848人，屯堡乡45180人，沐抚乡27096人，白果坝乡28288人，芭蕉乡37673人，盛家坝乡36487人，黄泥塘侗族乡23582人。
2001年，撤销七里坪乡，大部分区域并入舞阳坝街道；撤销龙马乡，并入龙凤镇；撤销双河乡，并入新塘乡；撤销沐抚乡，并入屯堡乡；撤销芭蕉乡、黄泥塘侗族乡，合并设立芭蕉侗族乡。
2004年末，恩施市总人口771459人。辖小渡船、舞阳坝、六角亭3个街道，板桥、龙凤坝、崔家坝3个镇和三岔、新塘、红土、沙地、白杨坪、太阳河、屯堡、白果、芭蕉、盛家坝10个乡。共有34个居委会、172个村委会。
2010年第六次人口普查，恩施市常住总人口749574人，其中：舞阳坝街道168902人，六角亭街道53889人，小渡船街道56394人，龙凤镇61862人，崔坝镇34250人，板桥镇14174人，三岔乡30816人，新塘乡37258人，红土乡36179人，沙地乡26019人，白杨坪乡49580人，太阳河乡18275人，屯堡乡39190人，白果乡21789人，芭蕉侗族乡49875人，盛家坝乡30659人，沐抚办事处20463人。
2013年，经省政府批准，省民政厅（鄂民政发[2013]22号）同意恩施市白杨坪乡撤乡建镇。调整后，全市辖3个街道、4个镇、9个乡：舞阳坝街道、六角亭街道、小渡船街道、龙凤镇、崔家坝镇、板桥镇、白杨坪镇、三岔乡、新塘乡、红土乡、沙地乡、太阳河乡、屯堡乡、白果乡、芭蕉侗族乡、盛家坝乡。