东西湖区因境内原有东湖、西湖两个紧密相联的泛水湖群而得名。春秋战国时期属古云梦泽，夏商属荆州地，后为楚地，秦汉以后，先后隶属安陆县、沙羡县、石阳县、沌阳县、汉津县。隋大业二年改汉津县为汉阳县，东西湖属汉阳县（今蔡甸区）。此后经唐、宋、元、明、清各代，虽州郡建制屡有改变，辖区始终属汉阳县管辖。1957年建武汉市国营农场管理局，1958年改称武汉市东西湖农场管理局。1979年建东西湖区。
1996年，东西湖区面积495.5平方千米，人口约22.7万人。辖1街道1镇，即吴家山街道、新沟镇。境内有12个农场。区政府驻吴家山街。
2000年第五次人口普查，东西湖区总人口298479人，其中：吴家山街道76911人，新沟镇16213人，柏泉办事处12647人，三店办事处14330人，李家墩办事处27249人，慈惠墩办事处22830人，走马岭办事处13563人，常青花园开发区21385人，径河办事处13521人，长青办事处24447人，荷包湖办事处9162人，新沟办事处12108人，辛安渡办事处15940人，东山办事处18173人。
2004年末，东西湖区面积495.3平方千米，总人口30.6万人。辖1个街道、1个镇、10个办事处，67个居委会、65个村委会。
2005年，撤销新沟镇，设立新沟镇街道办事处，管辖范围为原新沟镇和荷包湖办事处辖区范围（鄂民政发[2005]32号，武民政[2005]65号）。同年，武汉市政府批准：在原长青办事处范围设立长青街道办事处；在原慈惠办事处范围设立慈惠街道办事处；在原新沟和走马岭2个办事处范围设立走马岭街道办事处；将原径河、三店、柏泉3个办事处的部分辖域调整合并为径河街道办事处；将原李家墩、径河、三店3个办事处的部分辖域调整合并为金银湖街道办事处；将原李家墩办事处的部分辖域设立为将军路街道办事处。上述街道办事处负责管辖区域内的社会行政事务工作，辖区内原农场按企业运作。
2010年第六次人口普查，东西湖区常住总人口452053人，其中：吴家山街道115067人，柏泉办事处9402人，将军路街道42259人，慈惠街道16373人，走马岭街道26744人，径河街道36937人，长青街道41648人，辛安渡办事处12620人，东山办事处14446人，新沟镇街道17839人，金银湖街道58891人，常青花园新区管委会55353人，台商工业园区管委会4474人。
2011年末，全区总面积499.71平方千米，户籍总人口268949人，其中非农业人口84484人。辖8个街道、3个办事处，103个社区、42个行政村。（武汉年鉴2012数据）