春秋战国时属楚国，秦属南郡，汉属江夏郡沙羡县，三国时属吴，仍隶沙羡县。吴黄武二年，孙权在武昌蛇山筑城，称夏口城。东晋夏口城属汝南县。南北朝时置郢州，又称郢城。隋开皇九年，改汝南县为江夏县，将治所从涂口（今金口镇）移至夏口。唐、宋、元、明、清各代夏口城均为郡、路、州、府、县治所。民国后，1913年改武昌县为寿昌县（今鄂州市），改江夏县为武昌县。1926年10月，国民革命军攻克北洋军阀统治的武昌城，废县建武昌市。1927年与汉口市同划为京兆区，同年合为武汉市。1929年武汉分治，武昌为湖北省会市，1937年成立武昌市政府。
1949年5月17日，武昌解放。5月22日，中国人民革命军事委员会武汉市军事管制委员会成立。5月24日，武汉市人民政府成立。同日，市政府发布政字第一号布告，宣布“划前汉口市、武昌市及汉阳城区所辖地区成立武汉市人民政府”。6月1日，遵照市军管会第一号布告和市人民政府第一号布告，武昌办事处于本日开始分批接管原武昌市政府机关及所辖的中正、邻湖、长春、雄楚、首义、武胜、武泰、挹江等八个区公所。6月11日，市人民政府武昌办事处举行接管签字仪式，宣布：解散原武昌市政府及所属各区公所，废除保甲制度。6月16日，组建市人民政府武昌办事处（同时行使市军管会武昌办事处职责）。
1950年1月，武昌城区6个区调整为4个区，称武昌第一、第二、第三、第四区；郊区两个区调整为武泰、挹江、洪山3个区。1952年8月，第一区改称武昌区。1951年9月27日，粮道街地区召开街人民代表会议，选举成立第一区第一街人民代表办事处，乃武汉市第一个街办事处。1954年4月，武昌区人民政府撤销各街人民政府，改设19个街道办事处，作为区人民政府的派出机构；随后，按居民300至500户左右建立居委会，接受街道办事处指导。1955年10月，武昌区进行街道行政区划调整：撤销三烈士街、积玉桥街两个街道办事处和公安派出所，原三烈士街办事处管辖地区分别划归解放路街办事处和保安街办事处管辖，积玉桥街办事处所辖地区分别划归凯字营街办事处和中山路街办事处管辖；另外，首义街办事处所辖的起义后街、石灰堰街划归明伦街办事处管辖。
1957年3月，武汉市人民委员会调整全市街道办事处区划。武昌区撤销凯字营、黄鹤楼和西大街3个街道办事处，在纸坊3303工厂家属区设石洞街办事处。至此，武昌区共设15个街道办事处，简称堤街、徐家棚街、新河街、中山路街、民主路街、粮道街、棋盘街、大成路街、解放路街、首义路街、保安街、明伦街、八铺街、白沙洲街、石洞街。7月8日，根据市人委《关于市郊区界调整决定》，将洪山区的中南路、珞珈山、陆家街、水果湖、南望山等5个街道办事处及所辖27家大中小学校、机关、企业单位和青山区靠近徐家棚一带的16个单位纳入武昌区行政管辖范围。
1959年6月11日，全区19个街道办事处合并为11个，即徐家棚街、积玉桥街、民主路街、解放路街、保安街、白沙洲街、洪山街、珞珈山街、南望山街、首义路街，原石洞街办事处改为石洞街工作组。1960年4月25日，中共武昌区委决定全区成立一个公社，以大厂为主建立分社和管理处。4月30日，中共武汉市委决定成立武昌人民公社委员会。区委和公社党委一套班子、两块牌子；5月13日，市委同意成立武昌公社白沙洲、保安街、解放路、积玉桥、徐家棚、石洞、首义、民主路等8个分社党委；5月，南望山、洪山、珞珈山、关山4个街道办事处及所辖地域划归洪山区领导。
1963年4月25日，武汉市人民委员会决定将武昌区的花山和尤庙两个公社划归洪山区领导，白浒公社和沿江渔业公社划归青山区领导；将洪山区和平公社的12个生产大队与武昌区的余家头公社合并，改名为和平公社由武昌区领导。1964年7月24日，武汉市人民委员会决定建立葛化街办事处，划归武昌区人民委员会领导。8月1日，中共武汉市委决定：将原武昌区领导的青菱、南湖、石嘴、和平4个农村人民公社划归洪山区领导；原洪山区所属珞珈山、水果湖、滨湖、武珞路、中南路、喻家山、关山7个街办事处划归武昌区领导。1968年9月4日，武昌区革委会成立。1971年3月26日，武昌区革委会将武昌区24个街道办事处调整为17个，建立14个相当于县一级的街道革委会和3个相当于公社一级的街道革委会。
1980年2月1日至4日，武昌区第六届人民代表大会第二次会议召开，会议决定设武昌区人民代表大会常务委员会，撤销区革命委员会重新恢复区人民政府。1982年，根据第三次人口普查数据，7月1日零时武昌区人口数为774564人，户数为183284户。1986年7月2日，部分调整武昌、洪山区划。原武昌区内狮子山街、关山街、葛化街、珞珈山街等街办事处所辖51平方千米地域、41075户、25万人口划归洪山区管辖；9月2日，接交工作基本结束。1990年，根据第四次人口普查数据，7月1日零时武昌区人口总数为770471人。
1996年，武昌区面积82平方千米，人口约78.4万人。辖14个街道：杨园街道、徐家棚街道、新河街道、积玉桥街道、中华路街道、粮道街道、黄鹤楼街道、紫阳街道、 白沙洲街道、首义路街道、中南路街道、水果湖街道、珞珈山街道、石洞街道。区政府驻中华路街。1998年末，全区人口821115人。
2000年第五次人口普查，武昌区总人口976303人（包括外来常住、不包括常年外出人口），其中：积玉桥街道37580人，杨园街道86765人，徐家棚街道97308人，新河街道41689人，粮道街道61917人，中华路街道37125人，黄鹤楼街道52069人，紫阳街道63005人，白沙洲街道58490人，首义路街道77980人，中南路街道136178人，水果湖街道161477人，珞珈山街道57513人，石洞街道7207人。
2004年，武昌区面积82.2平方千米，总人口932682人。辖14个街道：杨园街道、徐家棚街道、新河街道、积玉桥街道、中华路街道、粮道街道、黄鹤楼街道、紫阳街道、白沙洲街道、首义路街道、中南路街道、水果湖街道、珞珈山街道、石洞街道。共有198个居委会、2个村委会。
2005年末，武昌区辖14个街道：积玉桥街道、杨园街道、徐家棚街道、新河街道、粮道街街道、中华路街道、黄鹤楼街道、紫阳街道、白沙洲街道、首义路街道、中南路街道、水果湖街道、珞珈山街道、石洞街道。共有203个居委会、2个村委会。
2006年，经市人民政府批准，武昌区对部分街道办事处进行了调整，具体是：将积玉桥、新河两街合并设立为新的街道办事处，名称定为“积玉桥街道办事处”。同时，新设立武昌区“南湖街道办事处”。
2010年第六次人口普查，武昌区常住总人口1214287人，其中：积玉桥街道60323人，杨园街道109485人，徐家棚街道123918人，粮道街道64704人，中华路街道44262人，黄鹤楼街道60909人，紫阳街道61135人，白沙洲街道76226人，首义路街道69562人，中南路街道216216人，水果湖街道178628人，珞珈山街道75128人，石洞街道6664人，南湖街道52596人，东湖风景区街道（武昌）14531人。
2011年末，全区总面积100.7平方千米（实际管辖面积74.96平方千米），户籍总人口111.99万人。辖14个街道，187个社区、2个行政村。（武汉年鉴2012数据）