三国时期著名的政治家、军事家、文学家、蜀国丞相诸葛亮曾在南阳隐居躬耕，号卧龙先生，其隐居之地就被称为卧龙岗。1994年南阳撤地设市建区时，因卧龙岗纵贯辖区而得名。西周时，南阳属荆州。春秋时初设置南阳郡。秦汉时仍置南阳郡。从唐朝起，南阳设邓、唐二州。元朝始设南阳府，明清时仍置南阳府。1953年设立南阳市，以南阳县的南阳镇为其行政区域。1960年撤销南阳县，并入南阳市，1961年又设立南阳县。
1994年7月1日，国务院批准（国函[1994]67号）:（1）撤销南阳地区、县级南阳市、南阳县，设立地级南阳市，市政府驻新设立的中州路。（2）南阳市新设宛城区和卧龙区。宛城区辖原南阳市的新华、东关2个街道办事处和环城乡，原南阳县的白河、瓦店、官庄3个镇和新店、红泥湾、高庙、茶庵、溧河、汉冢、黄家岗、金华8个乡，区政府驻东关街道办事处建设路；卧龙区辖原南阳市的梅溪街道办事处和七一、靳岗、卧龙3个乡，原南阳县的蒲山、漳河、石桥3个镇和小寨、潦河坡、谢庄、安皋、王村、青华、陆营、英庄8个乡，区政府驻梅溪街道办事处七一路。
1996年?，卧龙区面积1007.2平方千米，人口78.9万人。辖1个街道、6个镇、8个乡：梅溪街道、蒲山镇、潦河镇、石桥镇、安皋镇、陆营镇、青华镇、七里园乡、小寨乡、王村乡、英庄乡、卧龙岗乡、谢庄乡、靳岗乡、潦河坡乡。区政府驻七一路。
2000年第五次人口普查，卧龙区总人口798772人，其中：梅溪街道178127人、石桥镇35591人、潦河镇52857人、安皋镇32613人、蒲山镇82233人、陆营镇57807人、青华镇53445人、英庄镇56530人、七里园乡19337人、靳岗乡27652人、卧龙岗乡55826人、小寨乡13622人、潦河坡乡19256人、谢庄乡34337人、王村乡26708人、高新区52831人。
2005年，卧龙区乡镇区划调整（2006年初正式调整）：撤销小寨乡、潦河坡乡，设立龙兴乡，龙兴乡政府驻潦河坡村。2005年末，卧龙区辖7个街道、7个镇、4个乡：梅溪街道、光武街道（新增）、车站街道（新增）、七一街道（新增）、卧龙岗街道（新增）、武侯街道（新增）、靳岗街道（新增）；青华镇、陆营镇、安皋镇、蒲山镇、石桥镇、潦河镇、英庄镇；王村乡、七里园乡、龙兴乡、谢庄乡。
2013年2月22日，省民政厅（豫民行批[2013]11号）批复：经省政府批准，同意南阳市卧龙区撤销龙兴乡设立潦河坡镇，原辖行政区域和政府驻地不变。
【注：张衡街道、百里奚街道由南阳高新区管理】