明成化十年（1474），崇简王就蕃汝宁，在此设驿站，名驻马店，京汉铁路通车后形成集镇。市境原为确山县地，1949年设驻马店市，1952年撤市改镇，1953年复市，1958年再度撤市改镇，为确山县辖镇。1980年再复置驻马店市。
1996年?，驻马店市面积195平方千米，人口28.5万，辖4个街道、5个乡：人民街街道、新华街街道、东风路街道、西园街街道、香山乡、刘阁乡、顺河乡、橡林乡、老街乡。市政府驻富强路中段。
2000年6月8日，经国务院批准，（1）撤销驻马店地区和县级驻马店市，设立地级驻马店市。市政府驻新设立的驿城区。（2）驻马店市设立驿城区，以原县级的行政区域为的行政区域。区政府驻富强路。
2000年第五次人口普查，驿城区常住总人口338036人，其中：东风街道33653人、新华街道37965人、人民街道17734人、西园街道58887人、顺河乡26008人、老街乡33217人、橡林乡70318人、刘阁乡22357人、香山乡15648人、金桥高新区22249人。
2001年12月25日，经国务院批准（国函[2001]172号）调整驻马店市部分行政区划：将确山县的古城乡、朱古洞乡、胡庙乡，遂平县的关王庙乡、诸市乡和汝南县的水屯乡划归驻马店市驿城区管辖。
2005年，驿城区乡镇行政区划调整：撤销香山乡，将其行政区域划归朱古洞乡管辖，朱古洞乡政府驻地不变；撤销顺河乡，设立顺河街道；撤销刘阁乡，设立刘阁街道。2005年末，驿城区辖10个街道、1个镇、5个乡：东风路街道、西园街街道、人民街街道、新华街街道、老街街道、橡林街道、雪松街道、南海街道、刘阁街道、顺河街道、水屯镇、古城乡、胡庙乡、诸市乡、关王庙乡、朱古洞乡。
2008年设立香山街道。2009年，驻马店市政府批准将泌阳县沙河店镇、板桥镇、老河乡行政区域整体划归驿城区管辖。同年12月21日，省民政厅（豫民行批[2009]47号）批复，经省政府批准，同意将确山县蚁蜂镇行政区域整体划归驿城区管辖；驿城区朱古洞乡窑后村划归驿城区香山街道管辖，其余8个村划归确山县管辖。行政区划调整后，驿城区行政区划由现辖17个乡镇（街道），调整为20个乡镇（街道），总人口68.45万人，总面积1253.58平方千米。【注：涉及朱古洞乡的调整实际没有实施】
2010年第六次人口普查，驿城区常住总人口721723人，其中：人民街道46091人，东风街道44058人，西园街道50732人，新华街道29421人，南海街道23123人，老街街道49401人，橡林街道58444人，雪松街道31273人，顺河街道28573人，刘阁街道23157人，香山街道15873人，水屯镇63888人，诸市乡33183人，朱古洞乡26640人，胡庙乡40783人，古城乡35331人，关王庙乡31118人，五三农场5338人，金河街道46720人，金桥街道20951人，金山街道8246人，开源街道9379人。
2010年5月5日，河南省民政厅批复（豫民行批[2010]17号），经河南省政府批准，同意将泌阳县老河乡整建制划归驻马店市驿城区管辖；12月6日，河南省民政厅批复（豫民行批[2010]49号），经河南省政府批准，同意将泌阳县沙河店镇整建制划归驻马店市驿城区管辖。2011年1月4日，河南省民政厅（豫民行批[2011]1号）批复，经河南省政府批准，同意将泌阳县板桥镇整建制划归驻马店市驿城区管辖。
全区现辖11个街道、5个镇、5个乡：人民街道、东风街道、西园街道、新华街道、南海街道、老街街道、橡林街道、雪松街道、顺河街道、刘阁街道、香山街道、水屯镇、沙河店镇、板桥镇、诸市镇、蚁蜂镇、老河乡、朱古洞乡、胡庙乡、古城乡、关王庙乡；以及金河办事处、金桥办事处、金山办事处、开源办事处。（注：金河、金桥、金山、开源4个办事处和关王庙乡由驻马店高新区代管）
2014年，蚁蜂镇被列为全国重点镇。2014年7月6日，经河南省政府批准，省民政厅（豫民行批[2014]31号）批复同意驻马店市行政区划作如下调整：将驻马店市驿城区朱古洞乡的北泉、老臧庄2建制村划归确山县三里河乡管辖。