古为吕国地。春秋蔡平侯迁于此建新都，故曰新蔡，新蔡之名，应取“蔡之新地”义。蔡的疆土原在今上蔡、汝南两县，后来向东扩张，占领今新蔡一带，所以说为蔡之新地。后来在此筑城，因名新蔡。秦置新蔡县。隋初改广宁县，后复改新蔡县。元初入息州，明初置新蔡县至今。
1996年?，新蔡县面积1447.4平方千米，人口97万，辖5个镇、18个乡：古吕镇、李桥回族镇、龙口镇、棠村镇、练村镇、陈店乡、余店乡、黄楼乡、杨庄户乡、关津乡、砖店乡、宋岗乡、佛阁寺乡、蛟停湖乡、河坞乡、十里铺乡、化庄乡、孙召乡、涧头乡、栎城乡、韩集乡、弥陀寺乡、顿岗乡。县政府驻古吕镇。
？年，砖店、陈店、佛阁寺、韩集撤乡设镇。调整后，新蔡县辖9个镇、14个乡。
2000年第五次人口普查，新蔡县总人口918237人，其中：古吕镇51150人、砖店镇28299人、陈店镇30873人、佛阁寺镇39804人、练村镇51364人、棠村镇45362人、韩集镇48621人、龙口镇49375人、李桥回族镇26070人、十里铺乡39523人、黄楼乡35976人、余店乡43193人、蛟停湖乡18764人、河坞乡29211人、关津乡47507人、宋岗乡35423人、顿岗乡37551人、涧头乡50764人、杨庄户乡34268人、化庄乡51789人、栎城乡44853人、孙召乡41938人、弥陀寺乡36559人。
2005年，新蔡县乡镇行政区划调整：撤销蛟停湖乡，将其行政区域划归余店乡管辖，余店乡政府驻地不变。调整后，新蔡县辖9个镇、13个乡：古吕镇、棠村镇、练村镇、李桥回族镇、佛阁寺镇、龙口镇、砖店镇、韩集镇、陈店镇；杨庄户乡、余店乡、弥陀寺乡、黄楼乡、河坞乡、栎城乡、涧头乡、宋岗乡、顿岗乡、关津乡、孙召乡、化庄乡、十里铺乡。
2010年1月20日，黄楼镇、孙召镇正式挂牌成立。
2011年1月4日，经河南省政府（豫民行批[2011]2号）批准，新蔡县撤销古吕镇、十里铺乡，对其原辖行政区域实行城市管理体制，设立古吕街道、今是街道。古吕街道辖原古吕镇的胜利街、和平街、新华街、大众街、人民街、振兴街、西城街7个居委会和东湖、北湖、三里湾、西郊4个村委会，办事处机关驻原古吕镇政府；今是街道辖十里铺、十里赵、朱药铺、刘庄、余庄、前楼、黄店、黎庙、平铺、前耿楼、城郊、宋圈、高庄、闫湖、七里朱、马油坊16个村委会和城西工业园集聚区，办事处机关驻原十里铺乡政府。
2011年7月，余店镇正式挂牌成立。2012年8月17日，河南省民政厅（豫民行批[2012]8号）批复：经河南省政府批准，同意今是街道的城郊、七里朱、闫湖、十里赵、马油坊、朱药铺、刘庄、高庄8建制村析出，设立月亮湾街道，办事处办公地址设在马油坊村。