元为晓爱泸洞赤溪等处、卑带洞大小田等处；德明洞、秃罗等蛮夷长官司地，属思州军民安抚司。明洪武五年（1372年）置邛水、得民、晓益、陂带、团罗五长官司；二十五年（1392年）并为邛水一十五洞蛮夷长官司，属思南宣慰司；永乐十二年（1414年）以邛水一十五洞蛮夷长官司隶镇远府。
清雍正十二年（1734年）添设镇远县丞一员分驻邛水司地。民国二年（1913年）以邛水县丞地置邛水县，属黔东道；十三年（1924年）改灵山县；十六年（1927）易名三穗县。相传县城附近稻田中，一株水稻并出三穗，故名。
1950年属镇远专区，1956年划入黔东南苗族侗族自治州，1958年撤销三穗县，并入镇远县，1962年恢复三穗县。1958年12月20日国务院全体会议第82次会议决定：撤销岑巩、三穗2县，将原2县的行政区域全部划归镇远县。1962年10月20日国务院全体会议第117次会议决定：恢复三穗县，以合并于镇远县的原三穗县行政区域为三穗县的行政区域。
1996年，三穗县辖5个镇、4个乡：八弓镇、台烈镇、雪洞镇、瓦寨镇、桐林镇、滚马乡、长吉乡、良上乡、款场乡。县政府驻八弓镇。
2000年第五次人口普查，三穗县总人口170167人，其中：八弓镇53653人，台烈镇19867人，瓦寨镇14409人，桐林镇15015人，雪洞镇11914人，滚马乡10631人，长吉乡19748人，款场乡10902人，良上乡14028人。
2003年末，三穗县总人口20.75万人，其中少数民族13.32万人，非农业人口1.59万人。辖5个镇、4个乡，159个村委会、2个居委会。
2007年末，三穗县总面积1035.8平方千米。总人口21.35万人，其中以侗族、苗族、土家族为主的少数民族人口13.67万人，占县总人口的64.03%，非农业人口2.19万人。辖5个镇、4个乡，159个行政村、5个社区。
2010年第六次人口普查，三穗县常住总人口155735人，其中：八弓镇58918人，台烈镇16971人，瓦寨镇12371人，桐林镇12741人，雪洞镇9228人，滚马乡8607人，长吉乡16308人，款场乡8682人，良上乡11909人。2010年末，三穗县常住人口15.60万人。
2011年末，三穗县面积1035.8平方千米。常住人口15.50万人；户籍人口22.06万人，其中农业人口19.54万人，非农业人口2.52万人；少数民族占总人口的5.21%。辖5个镇、4个乡，5个居委会、159个行政村，1589个村民组。