唐贞观十六年（642）设遵义县，宋淳熙三年（1176）为播州治所，明万历二十九年（1601）置遵义府，府县同城，1913年废府存县。1950年析遵义县城区设遵义市。1951年市县合并，1952年市县分置，1958年再度合并，1961年市县分置，1997年撤市设红花岗区。
1996年，红花岗区面积318.5平方千米，人口粤42.5万人，辖10个街道、8个镇：中华路街道、万里路街道、延安路街道、老城街道、中山路街道、北京路街道、南门关街道、洗马路街道、舟水桥街道、上海路街道、长征镇、南关镇、忠庄镇、高桥镇、董公寺镇、海龙镇、礼仪镇、巷口镇。
1998年，将遵义县新卜镇、深溪镇、金鼎镇划入红花岗区。调整后，红花岗区辖10个街道、11个镇。
2000年第五次人口普查，红花岗区总人口691694人，其中：舟水桥街道30588人，老城街道44137人，万里路街道32870人，北京路街道18476人，延安路街道41041人，中山路街道21364人，南门关街道31629人，中华路街道31853人，上海路街道65734人，洗马路街道28156人，长征镇67757人，南关镇29240人，礼仪镇20607人，巷口镇12196人，忠庄镇33182人，海龙镇15195人，新蒲镇45044人，深溪镇30492人，金鼎山镇29860人，高桥镇41950人，董公寺镇20323人。
2003年12月26日，国务院批准，将红花岗区管辖的董公寺、高桥2个镇、上海路、洗马路、北京路3个街道，长征镇的坪丰居委会、坪丰村划归汇川区管辖。2003年12月28日，贵州省政府批准同意撤销长征镇、礼仪镇、合并设置长征镇，镇政府驻凉水村。2003年末，红花岗区辖8个镇、8个街道，95个村委会、82个居委会。【注：北京路街道仍由红花岗区管辖，将北京路街道管辖的大山、医新、易格孔、茅草东、田沟5个居委会划入汇川区上海路街道】
2007年末，全区总面积614.5平方千米，总人口49.63万人，其中非农业人口28.99万人。辖8个街道、8个镇，53个行政村、62个社区。
2010年第六次人口普查，红花岗区常住总人口656592人，其中：老城街道54976人，万里路街道36917人，中华路街道44320人，南门关街道39545人，延安路街道49680人，舟水桥街道31671人，中山路街道31145人，北京路街道22180人，长征镇128744人，巷口镇11368人，南关镇45802人，忠庄镇46872人，海龙镇12748人，深溪镇27951人，金鼎山镇26820人，新蒲镇45853人。2010年末，红花岗区常住人口65.74万人。
2011年末，红花岗区面积624平方千米，常住人口66.83万人，户籍人口51.75万人，辖8个街道、8个镇（其中新蒲镇由新蒲新区管委会代管），63个居委会、45个行政村。