明置普安卫，清顺治十八年（1661）置普安县。
1996年，普安县面积1429平方千米，人口约25.1万人。辖8个镇、6个乡：盘水镇、地瓜镇、江西坡镇、楼下镇、三板桥镇、青山镇、罐子窑镇、龙吟镇、白沙乡、高棉乡、雪浦乡、新店乡、窝沿乡、罗汉乡。县政府驻盘水镇。
2000年第五次人口普查，普安县总人口259881人，其中：盘水镇24139人，龙吟镇17489人，罐子窑镇13090人，江西坡镇23205人，三板桥镇15996人，地瓜镇20639人，青山镇22805人，楼下镇30626人，白沙乡9508人，高棉乡12592人，窝沿乡16892人，罗汉乡15472人，新店乡17123人，雪浦乡20305人。
2003年末，普安县总人口28.75万人，其中非农业人口1.92万人，少数民族人口7.38万人。辖8个镇、6个乡，171个村委会、4个居委会。
2007年末，全县总面积1429平方千米，总人口31.12万人，其中少数民族8.66万人，少数民族人口占总人口的28%，非农业人口2.25万人。辖8个镇、6个乡，14个社区、75个行政村，1260个村民小组。
2010年第六次人口普查，普安县常住总人口254247人，其中：盘水镇30256人，龙吟镇14780人，罐子窑镇10972人，江西坡镇21112人，三板桥镇13885人，地瓜镇20049人，青山镇23242人，楼下镇32625人，白沙乡8415人，高棉乡11495人，窝沿乡14814人，罗汉乡16068人，新店乡17174人，雪浦乡19360人。2010年末，普安县常住人口25.47万人。
2011年末，普安县面积1429平方千米，常住人口25.40万人；户籍人口33.19万人，其中少数民族8.85万人。辖8个镇、6个乡，14个社区、75个行政村，1264村（居）民组。
2015年1月23日，省政府（黔府函〔2015〕16号）批复同意普安县乡镇行政区划调整：新设置的盘水街道辖原盘水镇高兴村、红星村、云盘社区、普天社区和窝沿乡（除田坝村）及江西坡镇白石村，地瓜镇莲花村，办事处驻普天社区；新设置的南湖街道辖原三板桥镇和原盘水镇大湾村、南湖社区，办事处驻南湖社区；新设置的青山镇辖原青山镇和雪浦乡，镇政府驻下街社区；新设置的兴中镇辖原罐子窑镇和原窝沿乡田坝村，镇政府驻新光社区；新设置的新店镇辖原新店乡，镇政府驻新店社区；新设置的罗汉镇辖原罗汉乡，镇政府驻罗汉村。调整后，全县辖2个街道、8个镇、2个乡：盘水街道、南湖街道、龙吟镇、江西坡镇、地瓜镇、青山镇、楼下镇、兴中镇、新店镇、罗汉镇、白沙乡、高棉乡。县政府驻普安西街。
2019年7月11日，省政府（黔府函〔2019〕66号）批复同意普安县设置茶源街道、九峰街道。茶源街道辖原江西坡镇的茶场社区、纳茶社区、斗弹达吟社区、联盟村、细寨村，街道办事处驻茶场社区。九峰街道辖原南湖街道的板桥社区、保冲村、九峰村、云庄村，街道办事处驻板桥社区。行政区划调整后，江西坡镇辖江西坡社区、高潮村、下山村，镇人民政府驻江西坡社区。南湖街道辖南湖社区、惠民社区、大湾村、西陇村、十里村，街道办事处驻南湖社区。至此，普安县辖4个街道、8个镇、2个乡：盘水街道、南湖街道、茶源街道、九峰街道、龙吟镇、江西坡镇、地瓜镇、楼下镇、兴中镇、青山镇、罗汉镇、新店镇、白沙乡、高棉乡。