南朝齐（公元479－502年）析海阳县置程乡县。南汉乾和三年（945年）于程乡设敬州，领程乡一县。北宋开宝四年（971年）改称梅州，因梅江为名。明代撤梅州复设程乡县。清雍正十一年（1733年）升为直隶嘉应州，后复名梅州。
民国元年（1912年）撤州改设梅县；后蕉岭曾并入，复分出。中华人民共和国成立后仍称梅县。县辖梅城镇曾为梅州镇，后设梅州市（县级）。1983年梅州市与梅县合并改设梅县市，1988年撤市分置梅县和梅州市梅江区。
1996年，梅县面积2755.4平方千米，人口约58万人。辖26个镇：城东镇、程江镇、石扇镇、梅西镇、石坑镇、大坪镇、南口镇、瑶上镇、荷泗镇、径义镇、畲江镇、水车镇、梅南镇、西阳镇、白宫镇、丙村镇、雁洋镇、三乡镇、松东镇、松南镇、松源镇、隆文镇、桃尧镇、白渡镇、扶大镇、松口镇。
1999年9月28日，梅县党政机关正式迁入新县城办公。1999年11月15日经市政府同意，梅县程江镇、扶大镇各割出一部分成立新城街道办事处，但未经省政府批准。
2000年第五次人口普查，梅县常住总人口516761人，其中：松口镇32366人，城东镇18050人，石扇镇18574人，梅西镇24213人，大坪镇17016人，石坑镇21448人，南口镇26835人，瑶上镇14650人，畲江镇28993人，水车镇15475人，梅南镇11942人，西阳镇14020人，白宫镇14619人，丙村镇38556人，雁洋镇17576人，白渡镇22959人，松源镇27559人，隆文镇18200人，桃尧镇12824人，荷泗镇11087人，程江镇33748人，扶大镇8658人，径义镇4418人，三乡镇7902人，松南镇16015人，松东镇7129人，新城31929人。
2001年，梅县辖26个镇、1个城区办事处，417个村委会（居委），4661个村民小组。【新县城设在程江、扶大两镇区域内，规划控制范围40平方千米，总体规划范围25平方千米，近期建设12平方千米，城区分为6个小区，1993年开始兴建，1999年9月28日县委县政府机关迁入新县城办公，至2001年底建成区面积达4.3平方千米，聚集人口近7万人。】
2002年，梅县辖石扇、城东、白渡、松源、隆文、桃尧、松口、雁洋、丙村、白宫、西阳、梅南、水车、畲江、荷泗、南口、瑶上、石坑、大坪、梅西、扶大、松东、松南、三乡、程江、径义26个镇，共有389个村委会、33个居委会。
2003年5月，梅县面积2700平方千米，人口60.02万人。辖新城街道（没有得到省政府批准）和程江、松南、松东、径义、扶大、三乡、城东、石扇、梅西、大坪、石坑、南口、瑶上、水车、梅南、西阳、白宫、丙村、雁洋、白渡、隆文、桃尧、荷泗、松口、畲江、松源26个镇，共有36个居委会、387个村委会，4722个村民小组。
2004年10月，梅县撤销4个镇：瑶上、荷泗镇并入南口镇，松东、松南镇并入松口镇。调整后，梅县辖程江、石扇、城东、白渡、松源、隆文、桃尧、松口、雁洋、丙村、西阳、梅南、水车、畲江、南口、石坑、大坪、梅西18个镇。
2010年末，梅县总面积2755.36平方千米。总人口625701人，其中农业人483095人。辖18个镇和1个城区办事处、1个高新技术产业园区管理委员会，36个居委会、382个行政村。县政府驻程江镇。
2010年第六次人口普查，梅县常住总人口554745人，其中：新城办事处69098人，城东镇16239人，石扇镇16355人，梅西镇22110人，大坪镇14286人，石坑镇19027人，水车镇14792人，梅南镇12517人，丙村镇36526人，白渡镇20030人，松源镇26968人，隆文镇15370人，桃尧镇11744人，畲江镇36417人，西阳镇28508人，雁洋镇25355人，松口镇49896人，南口镇53670人，程江镇55224人，扶大镇9356人，梅西水库1257人。
2012年9月24日，广东省民政厅（粤民区[2012]35号）批复：经省政府同意，将梅县西阳镇划归梅州市梅江区管辖（12月正式实施）。2012年末，梅县面积2482.5平方千米。户籍人口62.95万人，常住人口56.97万人。辖程江、南口、畲江、水车、梅南、梅西、石坑、大坪、城东、石扇、白渡、丙村、雁洋、松口、隆文、桃尧、松源17个镇和新城办事处、扶大高新区管委会，共有辖354个行政村、54个居委会。
2013年10月18日，《国务院关于同意广东省调整梅州市部分行政区划的批复》（国函[2013]113号）：同意撤销梅县，设立梅州市梅县区，以原梅县的行政区域为梅县区的行政区域，梅县区人民政府驻程江镇宪梓南路13号。2014年，松口镇、畲江镇、雁洋镇被列为全国重点镇。