古为西瓯骆越之地。据《元和郡县志》：“有茂名水”故名茂名县。1959年，为开采油母页岩炼制石油，从茂名县南部划出8个乡设茂名市，将茂名县改称高州县。1983年实行市管县体制。1985年设立茂南区，为茂名市辖区。
1996年，茂南区辖：河东街道、官渡街道、露天矿街道、河西街道、红旗街道、新华街道、金塘镇、公馆镇、镇盛镇、鳌头镇、袂花镇、高山镇、新坡镇、山阁镇。
2000年第五次人口普查，茂南区（辖7个街道、8个镇）常住总人口644301人，其中：红旗街道26089人，河西街道19406人，河东街道62679人，露天矿街道15634人，新华街道10815人，官渡街道99554人，站前街道30061人，金塘镇57424人，公馆镇57543人，新坡镇33586人，镇盛镇49420人，鳌头镇71818人，袂花镇41160人，高山镇22720人，山阁镇30378人，茂南开发区16014人。
2002年，茂南区辖红旗、河西、河东、新华、官渡、站前、露天矿7个街道和山阁、高山、袂花、新坡、鳌头、镇盛、公馆、金塘8个镇。
2005年末，茂南区辖红旗、河西、河东、新华、官渡、站前、露天矿7个街道和金塘、山阁、高山、袂花、新坡、鳌头、镇盛、公馆8个镇。
2008年末，茂南区户籍总人口807726人。
2009年末，茂南区面积525.6平方千米，辖8个街道、8个镇，79个社区、135个行政村。区政府驻站前街道站前路28号。
2010年第六次人口普查，茂南区常住总人口820821人，其中：红旗街道30888人，河西街道23849人，河东街道93590人，露天矿街道17230人，新华街道11534人，官渡街道158808人，站前街道79575人，金塘镇60774人，公馆镇63792人，新坡镇36699人，镇盛镇53847人，鳌头镇70459人，袂花镇40844人，高山镇16750人，山阁镇31037人，茂南开发区31145人。
2012年末，茂南区辖8个镇、7个街道和1个城郊经济开发试验区，面积487平方千米，户籍人口84.4万人，常住人口83.6万人。