县名因境内有巫溪，一名昌江，源出县西北。据《水经注》：“巫溪水，即盐水。”商周至春秋前期属庸国鱼邑，战国属巫县。汉置北井县，宋设大宁监，元升监为州，明降州为大宁县。民国三年（1914年6月）因与山西省大宁县同名，改名巫溪县。
1949年12月14日，巫溪县解放；20日，成立县人民政府。巫溪县隶属西南行政区川东行政公署万县专区。1952年9月1日，恢复四川省建制，巫溪县属四川省万县专区（1968年6月改称万县地区）。1993年，巫溪县属地级万县市。1997年3月，巫溪县属重庆直辖市万州移民开发区。2000年7月，巫溪县由重庆市直接管辖。
1996年，巫溪县面积4029.8平方千米，人口约50万人。辖10镇41乡。县政府驻城厢镇。
2000年，巫溪县辖城厢、凤凰、宁厂、上磺、古路、文峰、徐家、白鹿、尖山、下堡10个镇；花栗、菱角、大同、胜利、大河、后河、天星、万古、长桂、黄阳、峰灵、红岩、蒲莲、塘坊、梓树、金盆、朝阳洞、咸水、建楼、正溪、中坝、鱼鳞、乌龙、高竹、渔沙、中鹿、皂角、田坝、马坪、龙台、中岗、通城、兰英、花台、双阳、丛树、沈家、高楼、天元、中梁、土城、和平、兴寨、易溪、长渡、双台、前河47个乡。
2000年第五次人口普查，巫溪县常住总人口483759人，其中：城厢镇37659人、凤凰镇17538人、宁厂镇5742人、上磺镇21676人、古路镇22032人、文峰镇22202人、徐家镇9704人、白鹿镇11647人、尖山镇17986人、下堡镇17785人、双台乡3558人、长渡乡3833人、前河乡2678人、花栗乡9466人、胜利乡12340人、菱角乡11938人、大同乡9381人、大河乡4580人、天星乡2047人、后河乡2547人、长桂乡3216人、万古乡2432人、蒲莲乡14430人、峰灵乡23096人、黄阳乡7473人、红岩乡8425人、塘坊乡14064人、兴寨乡3949人、梓树乡3643人、金盆乡9861人、朝阳洞乡13688人、咸水乡5353人、建楼乡1918人、正溪乡2263人、中坝乡8709人、易溪乡7339人、鱼鳞乡8868人、乌龙乡5003人、高竹乡3488人、田坝乡4822人、马坪乡2923人、中鹿乡3840人、皂角乡2932人、渔沙乡5961人、中岗乡4615人、龙台乡8021人、通城乡8780人、花台乡5955人、丛树乡4977人、兰英乡3606人、双阳乡2853人、沈家乡5001人、中梁乡5557人、天元乡5135人、高楼乡4352人、土城乡6415人、和平乡4457人。
2002年末，巫溪县辖10个镇、47个乡，24个居委会、346个村委会，户籍总人口51.42万人，其中非农业人口4.69万人。
2003年7月24日，重庆市政府（渝府[2003]172号）批复同意长桂乡政府驻地由金桂村下坪社迁至黄花村碑梁子。
2005年9月9日，重庆市政府（渝府[2005]179号）批复同意巫溪县将57个乡镇调整为30个乡镇。其中，撤销27个乡，扩大6个镇、12个乡行政区域，保留4个镇、8个乡行政区域和政府驻地不变。具体为：撤销花栗乡、前河乡、双台乡、长渡乡，并入城厢镇；撤销大同乡，并入菱角乡；撤销后河乡，并入天星乡；撤销沈家乡，并入大河乡；撤销万古乡，并入长桂乡；撤销红岩乡，并入上磺镇；撤销黄阳乡，并入古路镇；撤销正溪乡、建楼乡、金盆乡，并入文峰镇；撤销咸水乡，并入朝阳洞乡；撤销兴寨乡、梓树乡，并入塘坊乡；撤销易溪乡，并入徐家镇；撤销中坝乡，并入白鹿镇；撤销高竹乡，并入乌龙乡；撤销中鹿乡、皂角乡、马坪乡，并入田坝乡；撤销龙台乡、渔沙乡，并入中岗乡；撤销丛树乡，并入通城乡；撤销高楼乡，并入天元乡；撤销和平乡，并入土城乡。
2005年末，全县辖10个镇、20个乡：城厢镇、凤凰镇、宁厂镇、上磺镇、古路镇、文峰镇、徐家镇、白鹿镇、尖山镇、下堡镇、胜利乡、菱角乡、大河乡、天星乡、长桂乡、蒲莲乡、峰灵乡、塘坊乡、朝阳洞乡、鱼鳞乡、乌龙乡、田坝乡、中岗乡、通城乡、花台乡、兰英乡、双阳乡、中梁乡、天元乡、土城乡。县政府驻城厢镇。
2009年，撤销峰灵乡、朝阳洞乡、塘坊乡、田坝乡、通城乡，设立峰灵镇、朝阳镇、塘坊镇、田坝镇、通城镇。调整后，全县辖15个镇、15个乡：城厢镇、凤凰镇、宁厂镇、上磺镇、古路镇、文峰镇、徐家镇、白鹿镇、尖山镇、下堡镇、峰灵镇、朝阳镇、塘坊镇、田坝镇、通城镇、胜利乡、菱角乡、大河乡、天星乡、长桂乡、蒲莲乡、鱼鳞乡、乌龙乡、中岗乡、花台乡、兰英乡、双阳乡、中梁乡、天元乡、土城乡。
2010年第六次人口普查，巫溪县常住总人口414073人，其中：城厢镇89080人，凤凰镇14574人，宁厂镇5068人，上磺镇25648人，古路镇22331人，文峰镇31338人，徐家镇13461人，白鹿镇14870人，尖山镇17334人，下堡镇14458人，峰灵镇15517人，塘坊镇17065人，朝阳镇13524人，田坝镇9568人，通城镇11741人，胜利乡7328人，菱角乡13364人，大河乡8341人，天星乡3121人，长桂乡4770人，蒲莲乡9443人，鱼鳞乡5336人，乌龙乡5993人，中岗乡14567人，花台乡5028人，兰英乡2667人，双阳乡2111人，中梁乡3861人，天元乡5663人，土城乡6245人，红池坝经济开发区658人。
2010年11月22日，市政府（渝府[2010]115号）批复同意巫溪县政府驻地由城厢镇人民街88号迁至城厢镇马镇坝广场东路8号。2010年12月24日，市政府（渝府[2010]121号）批复同意巫溪县调整城厢镇行政区域范围，设立宁河街道、柏杨街道。至此，全县辖2个街道、15个镇、15个乡。
2015年12月28日，市政府（渝府〔2015〕71号）批复同意撤销土城乡、蒲莲乡、菱角乡，设立土城镇、蒲莲镇、菱角镇。调整后，巫溪县辖2个街道、18个镇、12个乡。