南川历史悠久。春秋时为巴国属地，战国时属楚国枳邑，秦至南北朝西魏属巴县郡枳县，北周至隋朝属巴郡（渝州）巴县。唐贞观十一年（637年）析置隆化县，以城西永隆山得名。先天元年（712年）避唐玄宗李隆基讳，改名为宾化县。北宋祐皇五年（1053年）改宾化县为宾化砦，隶夔州涪州。熙宁三年（1070年）复名隆化县。熙宁八年（1075年）以渝州南川县（治今綦江城区北岸）、涪州隆化县置夔州路南平军。南宋嘉熙三年（1239年）南平军治迁隆化县（废古南川县）。
元至元二十二年（1285年）废南平军，改隆化县为南川县。南川者南江之别名也。南江在綦，而其一源出自南川，遂以南川之名名其发源县。明洪武九年（1376年），南川县隶四川布政使司重庆府。清顺治三年（1646年）隶四川省重庆府。嘉庆七年（1802年）隶四川省川东道重庆府。民国元年（1912年）南川县隶四川军政府；二年（1913年）隶四川省川东道；三年（1914年）隶四川省东川道；十七年（1928年）隶四川省；二十四年（1935年）隶四川省第八行政督察区（治酉阳县）。
1950年南川县隶川东行署涪陵专区，1952年属四川省涪陵专区；1968年属涪陵地区。1994年4月5日，民政部（民行批[1994]54号）批复同意撤销南川县，设立南川市（县级）；6月10日四川省政府（川府函[1994]246号）批复同意撤销南川县，设立南川市。1996年3月，南川市由涪陵市（地级）代管。1997年12月，经国务院办公厅批准，南川市直接隶属重庆直辖市。2006年10月22日，国务院（国函[2006]110号）批准同意撤销南川市，设立重庆市南川区。
1992年，南川县撤区并乡建镇。1996年，南川市面积2601.9平方千米，人口约62.6万人。辖16镇16乡。市政府驻隆化镇。
1998年，大观镇析出恢复河图、土溪两乡。调整后，南川市辖隆化、三泉、南坪、神童、文凤、大观、兴隆、太平场、白沙、水江、石墙、金山、头渡、大有、合溪、鸣玉16个镇和石莲、岭坝、木凉、乾丰、鱼泉、青龙、骑龙、德隆、庆元、古花、马嘴、民主、冷水关、石溪、福寿、沿塘、峰岩、河图、土溪、铁村庄、中桥21个乡。
2000年第五次人口普查，南川区常住总人口631853人，其中：隆化镇144119人、三泉镇14512人、南平镇30865人、神童镇8875人、文凤镇26761人、大观镇23801人、兴隆镇24656人、太平场镇17771人、白沙镇11148人、水江镇39837人、石墙镇9269人、金山镇13692人、头渡镇9575人、大有镇13808人、合溪镇11308人、鸣玉镇16954人、石莲乡7810人、岭坝乡6344人、木凉乡9859人、河图乡8954人、土溪乡8673人、乾丰乡9101人、骑龙乡10802人、青龙乡7120人、鱼泉乡8345人、中桥乡10474人、铁村乡9947人、德隆乡8418人、庆元乡12887人、古花乡12418人、马嘴乡7758人、蜂岩乡10637人、民主乡11465人、冷水关乡12332人、石溪乡16385人、福寿乡12087人、沿塘乡13086人。
2001年8月31日，重庆市政府（渝府[2001]212号）批准同意南川市将37个乡镇调整为34个街、镇、乡：撤销隆化镇、文凤镇和沿塘、青龙、岭坝、马嘴4个乡，新建东城、南城、西城3个街道，扩大三泉、水江、南平、大有4个镇行政区域，保留27个乡镇。调整后，乡镇平均面积由调整前的70.3平方千米扩大至76.5平方千米，平均人口由调整前的17370人增至18903人。
2002年末，南川市户籍总人口64.31万人，其中非农业人口8.95万人。辖3个街道、14个镇、17个乡：东城街道、南城街道、西城街道、三泉镇、南平镇、神童镇、鸣玉镇、大观镇、兴隆镇、太平场镇、白沙镇、水江镇、石墙镇、金山镇、头渡镇、大有镇、合溪镇、石莲乡、木凉乡、河图乡、土溪乡、乾丰乡、骑龙乡、鱼泉乡、中桥乡、铁村乡、德隆乡、庆元乡、古花乡、峰岩乡、民主乡、冷水关乡、石溪乡、福寿乡。共有59个居委会、352个村委会。
2006年9月，南川市人民政府上报《关于调整乡镇行政区划建制的请求》。重庆市人民政府于9月26日正式行文，批准南川市撤销中桥等十个乡的建制（渝府[2006]190号）。后根据《国务院办公厅关于暂停县级以下行政区划调整审批工作的通知》（国办函[2006]74号）精神，重庆市人民政府作出南川市乡镇行政区划调整暂缓实施的决定。
2006年10月22日，国务院批准同意撤销南川市，设立重庆市南川区。以原南川市的行政区域为南川区的行政区域，南川区政府驻东城街道。2006年末，全区总人口65.07万人，其中农业人口55.21万人，非农业人口9.86万人。
2009年6月4日，重庆市政府（渝府[2009]75号）批准同意撤销土溪乡，设立黎香湖镇。
2010年第六次人口普查，南川区常住总人口534329人，其中：东城街道84164人，南城街道80485人，西城街道40126人，三泉镇13822人，南平镇32888人，神童镇6781人，鸣玉镇11934人，大观镇20538人，兴隆镇20489人，太平场镇10208人，白沙镇6412人，水江镇50918人，石墙镇6832人，金山镇10609人，头渡镇7255人，大有镇10040人，合溪镇6604人，黎香湖镇5149人，石莲乡5153人，木凉乡6770人，河图乡5059人，乾丰乡5174人，骑龙乡6249人，鱼泉乡6532人，中桥乡7668人，铁村乡7657人，德隆乡5279人，庆元乡7407人，古花乡7221人，峰岩乡6473人，民主乡7092人，冷水关乡7345人，石溪乡9982人，福寿乡8014人。
2012年12月5日，市政府（渝府[2012]100号）批准同意撤销鱼泉乡，设立山王坪镇。2014年12月30日，市政府（渝府[2014]91号）批复同意撤销木凉乡，设立木凉镇。2015年8月6日，市政府（渝府〔2015〕38号）批复同意撤销铁村乡、石溪乡，设立楠竹山镇、石溪镇。2015年11月30日，市政府（渝府〔2015〕60号）批复同意撤销民主乡、德隆乡、福寿乡，设立民主镇、德隆镇、福寿镇。2016年6月24日，市政府（渝府〔2016〕41号）批复同意撤销河图乡、古花乡、庆元乡，设立河图镇、古花镇、庆元镇。至此，南川区辖3个街道、25个镇、6个乡。