万州历史悠久，以“万川毕汇”、“万商毕集”而得名。夏商属梁州地，周属巴子国，秦属巴郡朐忍县。东汉建安二十一年（216年），刘备分朐忍地置羊渠县，治城今长滩，为万州建县之始。蜀汉建兴八年（230）省羊渠置南浦县，治城迁至今万州区南岸。西魏废帝二年（553）改南浦为鱼泉县，徙治江北（今万州区环城路）。北周时期（557－584），先改鱼泉县为安乡县，后又改万川县，与南州和万川郡同治。隋开皇十年（598）废万州郡，改万川县为南浦县，与南州同治。大业三年（607）省南州、南浦县归属巴东郡。
唐武德二年（619）置南浦郡，领梁山、南浦、武宁三县；武德八年改南浦郡为浦州。贞观八年（634）改浦州为万州，天宝元年（742）改万州为南浦郡。乾元元年（758）恢复万州，仍与南浦县同治。元至元二十年（1283）省南浦县入万州，领武宁一县。明洪武四年（1317）并武宁县入万州，六年（1373）降万州为万县。民国二十四年（1935）设万县专区。
1950年为川东行署区万县专区，专署驻万县市，辖万县（驻沙河镇）、开县、城口（驻复兴镇）、巫溪、云阳、奉节、巫山、忠县等8县。1952年，万县专区属四川省领导，原由川东行署直辖的万县市划归万县专署领导；辖1市、8县。1953年，万县市改为省辖市，委托万县专署代管；原大竹专区所属梁平县划入万县专区；辖1市、9县。1970年万县专区改称万县地区，地区驻万县市，辖万县市及万县（驻沙河镇）、开县、城口（驻复兴镇）、巫溪、巫山、奉节、云阳、忠县、梁平等9县。
1992年12月11日，国务院批准（国函[1992]194号）：撤销万县地区、万县市、万县，设立万县市（地级），辖原万县地区的开县、忠县、梁平、云阳、奉节、巫山、巫溪、城口8个县。万县市新设立3个市辖区：龙宝区、天城区、五桥区。龙宝区辖龙宝镇、武陵镇、19个乡、3个街道办事处，区人民政府驻龙宝镇；天城区辖天城乡等31个乡、3个镇、1个街道办事处，区人民政府驻天城乡；五桥区辖五桥镇等5个镇、43个乡，区人民政府驻五桥镇。万县市人民政府驻龙宝区的高笋塘。
1997年12月20日，中共中央办公厅、国务院办公厅批复，撤销万县市及其所辖的龙宝区、天城区、五桥区，设立重庆市万县移民开发区和重庆市万县区，龙宝区、天城区、五桥区改为龙宝管理委员会、天城管理委员会、五桥管理委员会。万县区辖龙宝、天城、五桥三个管理委员会。万县移民开发区受重庆市委、市政府的委托，代管开县、忠县、云阳县、奉节县、巫山县、巫溪县。
1998年5月22日，国务院（国函[1998]37号）批准同意万县区更名为万州区，万县移民开发区更名为万州移民开发区。（万州区仍辖龙宝管委会、五桥管委会、天城管委会）
2000年6月25日，国务院（国函[2000]88号）批准同意撤销万州移民开发区，原万州移民开发区代管的忠县、开县、云阳县、奉节县、巫山县和巫溪县由重庆市直辖。同时，龙宝管委会、五桥管委会、天城管委会更名为龙宝移民开发区、五桥移民开发区、天城移民开发区，仍由万州区管辖，共32个镇、45个乡、14个街道，1277个居委会、村委会。
2005年4月，重庆市委、市政府决定撤销龙宝、天城、五桥3个移民开发区，由万州区直接管理镇乡、街道，辖13个乡、28个镇、11个街道。2005年6月24日，国务院（国函[2005]55号）批准同意重庆市万州区人民政府驻地由太白岩街道迁至陈家坝街道；7月19日，重庆市政府（渝府[2005]148号）批复：经报请国务院批准，同意万州区政府驻地由太白岩街道迁至陈家坝街道【注：2004年重庆市政府批复同意太白岩街道更名为太白街道】。（即由高笋塘82号迁至天城大道756号）