周初属蓟国，后归燕国，西汉始置县，明景泰三年（1425年）迁县治于永安城（现昌平镇）。正德八年（1513年）升为昌平州（辖怀柔、密云、顺义三县）。1913年改州为县，先后属京兆区、河北省。1956年划入北京市，为北京市昌平区。1960年初，改为昌平县。
1997年12月，市政府同意昌平县撤销老峪沟乡、高崖口乡、流村乡，合并设立流村镇，镇政府设在北流村；撤销下庄乡、上苑乡和兴寿乡，合并设立兴寿镇，镇政府设在兴寿村；撤销黑山寨乡和长陵乡，合并设立长陵镇，镇政府设在长陵村；撤销道南镇和桃洼乡，并入南口镇；撤销大东流乡，并入小汤山镇；撤销巩华镇，并入沙河镇，镇政府设在原巩华镇；撤销亭自庄乡，并入马池口镇；撤销东小口乡，设立东小口镇；撤销北七家乡，设立北七家镇；撤销南邵乡，设立南邵镇；撤销崔家乡，设立崔家镇；撤销百善乡，设立百善镇。
1999年9月，市政府同意昌平县撤销平西府镇、燕丹乡，并入北七家镇；撤销霍营乡，并入东小口镇；撤销史各庄乡，并入回龙观镇；撤销七里渠乡，并入沙河镇；撤销土楼乡，将土楼村、葛村划归马池口镇，李庄村、响潭村和原南口农场划归南口镇；撤销十三陵乡，设立十三陵镇。
1999年9月16日，国务院（国函[1999]112号）批复：同意撤销昌平县，设立昌平区，以原昌平县的行政区域为昌平区的行政区域。区人民政府驻政府街。10月29日，经市政府（京政发[1999]33号）研究，决定同时撤销城区镇、昌平镇、南邵镇，设立城北、城南、南邵3个街道办事处【实际情况：昌平镇、南邵镇保持不变】；撤销南口镇、沙河镇、马池口镇，设立南口、沙河、马池口3个地区办事处。
2000年，全区辖1个街道、16个镇：城北街道、昌平镇、兴寿镇、马池口镇、沙河镇、流村镇、阳坊镇、回龙观镇、长陵镇、东小口镇、北七家镇、南邵镇、崔村镇、小汤山镇、百善镇、十三陵镇、南口镇。（321个行政村、117个居委会）
2000年第五次人口普查，昌平区总人口614821人，其中：城北街道116961人、昌平镇29205人、南口镇56727人、阳坊镇18086人、马池口镇36422人、沙河镇57050人、回龙观镇55751人、小汤山镇34877人、南邵镇17297人、崔村镇14053人、百善镇15163人、东小口镇44142人、北七家镇42581人、兴寿镇26277人、长陵镇15030人、流村镇18076人、十三陵镇17123人。
2002年末，昌平区面积1352平方千米，人口44.05万人。辖1个街道、3个地区、13个镇：城北街道、南口地区、马池口地区、沙河地区、昌平镇、阳坊镇、回龙观镇、小汤山镇、南邵镇、崔村镇、百善镇、东小口镇、北七家镇、兴寿镇、长陵镇、流村镇、十三陵镇。共有86个社区、306个村委会。区政府驻府学路17号。
？年，撤销昌平镇，设立城南街道。2004年12月16日，回龙观地区工委、办事处正式挂牌成立。
2005年末，昌平区户籍人口48.2万人。辖2个街道（城北街道、城南街道）、5个地区（南口地区、马池口地区、沙河地区、回龙观地区、天通苑地区）、15个镇（南口镇、马池口镇、流村镇、阳坊镇、十三陵镇、长陵镇、南邵镇、崔村镇、兴寿镇、小汤山镇、百善镇、沙河镇、回龙观镇、东小口镇、北七家镇）。共有95个社区、305个行政村。
2011年，撤销长陵镇，其辖区内涵盖12个明陵景区的22个村（原长陵乡）划给十三陵镇统一管辖，其余8个山区村（原黑山寨乡）与兴寿镇的9个山区村（原下庄乡以及原上苑乡的连山石村）合并设立延寿镇，镇政府驻地设在北庄村。
2012年12月31日，东小口地区正式“一分为四”，天通苑北、天通苑南和霍营三个街道办事处正式挂牌成立。天通苑北街道办事处暂驻太平庄北街69号，辖区东至北七家，西至中滩村与太平庄村村界处，南至太平庄中街，北至北七家东三旗村界。天通苑南街道办事处暂驻中滩村北三街82号，辖区东至天通苑东区围墙，西至陈营村东小口村界，南至海淀朝阳区界，北至太平庄中街，管理15个社区和1个村（陈营村）。霍营街道办事处暂驻黄平路207号，辖区东至霍营村界，西至回龙观小区，南至霍营兰各庄村界，北至回南北路。
2015年，撤销回龙观镇，设立回龙观、龙泽园、史各庄3个街道，并将原回龙观镇京藏高速公路以东、定泗路以北区域划归沙河镇（地区办事处），碧水庄园居住区由沙河镇（地区办事处）统一管理。