燕昭王二十九年（公元前283年）设上谷、渔阳、右北平、辽西、辽东五郡，今区境分属上谷、渔阳二郡。今龙泉、永定、潭柘寺三镇范围均属渔阳郡，其余地域属上谷郡。秦并六国后，行郡县制，区境属广阳、上谷二郡。三国时，区境属幽州。隋朝，区境内上苇甸乡、王平地区办事处范围以东属幽州蓟县，其余地域属燕州沮阳县。大业三年（607）年，州废，区境分属蓟、怀戎二县。
唐建中二年（781）析蓟县西部与广平县东部置幽都县，区境东部属广平县。县治所由原古城（石景山区）迁至区境内辛秤村（今分东、西辛秤），此为境内设县之始。光启中年（885-888）置永兴、矾山二县，区境西部属矾山县。辽开泰元年（1012）改幽都县为宛平县，宛平县名始于此。明洪武元年（1368），元大都改称为北平府，后又改为顺天府，宛平县属之。嘉靖三十三年（1554），沿河城地区归属宛平县。至此，区全境属宛平县。
1948年12月14日门头沟全境解放。到1952年9月前，区境分为两部分：一部分届河北省宛平县辖界，一部分属北京市第16区（曾称门头沟区、第28区、第20区）辖界，包括今龙泉、永定、潭柘寺3镇范围。1952年9月河北省宛平县、北京市第16区并入京西矿区，今门头沟区全境属京西矿区辖界。1958年5月京西矿区调整区划后改称门头沟区。同年9月，门头沟区五里坨划归丰台区管辖。
1996年，门头沟区面积1455平方千米，人口25.4万人。辖4个街道、1个地区、7个镇、3个乡：王平地区、大峪街道、城子街道、大台街道、东辛房街道、龙泉镇、永定镇、潭柘寺镇、军庄镇、雁翅镇、斋堂镇、清水镇、妙峰山乡、军响乡、上苇甸乡。区政府驻龙泉。
2000年，撤销妙峰山乡、上苇甸乡，合并设立妙峰山镇，镇政府设在原妙峰山乡政府所在地；将王平地区办事处北岭、南岭、小店子、王平口、焦岭、官道、白道子、瓜草地、十字道、安家滩10个村并入永定镇；在王平地区办事处设立建制镇，实行“一套人马，两块牌子”。
2000年第五次人口普查，门头沟区总人口266591人，其中：大峪街道58414人、城子街道20986人、东辛房街道29086人、大台街道13887人、潭柘寺镇9261人、永定镇34945人、龙泉镇37979人、军庄镇13012人、妙峰山镇9649人、王平镇8147人、雁翅镇8657人、斋堂镇8242人、清水镇9674人、军响乡4652人。
2001年11月13日，京民划函[2001]475号批准同意撤销军响乡，并入斋堂镇。
2002年，门头沟区面积1455平方千米。人口23.4万人。辖4个街道、9个镇（其中1个镇同时设立地区办事处）：大峪街道、城子街道、东辛房街道、大台街道、王平地区（镇）、潭柘寺镇、永定镇、龙泉镇、军庄镇、雁翅镇、斋堂镇、清水镇、妙峰山镇。共有120个社区、177个行政村。区政府驻大峪街道新桥大街36号。
2005年末，门头沟区户籍人口23.8万人。辖4个街道、9个镇（其中1个镇同时设立地区办事处）：大峪街道、城子街道、东辛房街道、大台街道、王平地区（镇）、龙泉镇、永定镇、潭柘寺镇、军庄镇、妙峰山镇、雁翅镇、斋堂镇、清水镇。共有126个社区、177个行政村。
根据《北京市民政局关于调整门头沟区龙泉镇永定镇行政区划的批复》精神，龙泉地区办事处、永定地区办事处于2012年12月5日正式挂牌成立。调整后，全区辖4个街道、9个镇（其中3个镇同时设立地区办事处）：大峪街道、城子街道、东辛房街道、大台街道、王平地区（镇）、永定镇（镇）、龙泉镇（镇）、潭柘寺镇、军庄镇、雁翅镇、斋堂镇、清水镇、妙峰山镇。