秦始皇二十六年（公元前221年）置建阳县，治今水口镇东。东汉时并入全椒县。唐景龙三年（709年）析清流县置永阳县，以县北永阳山为名，治今双塘乡瓦岗村。南唐中兴元年（958年）以境内来安水改为来安县。据《太平寰宇记》：“来安水在县东三里，源出马岑山，东流至来安村为名。”
南宋绍兴五年（1135年）、乾道九年（1173年）两度废县，绍兴十八年（1148年）、淳熙二年（1175年）先后复置，治大雍（用）镇（今新安镇），属淮南东路滁州。1949年属滁县专区，1956年属蚌埠专区，1961年复属滁县专区，1971年属滁县地区，1992年为滁州市辖县。
1997年末，全县面积1481平方千米，人口47.2万人。辖8个镇、10个乡：新安镇、半塔镇、水口镇、汊河镇、施官镇、雷官镇、大英镇、相官镇、武集乡、双塘乡、杨郢乡、兴隆乡、邵集乡、三城乡、张山乡、舜山乡、独山乡、龙山乡。县政府驻新安镇。
2000年第五次人口普查，来安县常住总人口449188人，其中，新安镇69383人、半塔镇31710人、水口镇27051人、相官镇14073人、汉河镇15365人、大英镇15800人、雷官镇15234人、施官镇16791人、三城乡13600人、武集乡16428人、独山乡11971人、双塘乡22999人、龙山乡13209人、邵集乡13190人、兴隆乡13034人、杨郢乡17556人、张山乡15344人、舜山乡18444人、广大未批乡7428人、十二里半未批乡11424人、文山未批乡7213人、烟陈未批乡11486人、磁山未批乡8308人、西武未批乡8652人、大余郢未批乡12185人、长山未未批乡7275人、复兴集未批乡14035人。
2004年末，来安县辖8个镇、10个乡：新安镇、半塔镇、水口镇、相官镇、汊河镇、大英镇、雷官镇、施官镇、三城乡、武集乡、独山乡、双塘乡、龙山乡、邵集乡、兴隆乡、杨郢乡、张山乡、舜山乡。
2007年5月10日，安徽省民政厅《关于同意来安县乡镇行政区划调整的批复》：一、将双塘乡、新安镇整建制合并，设立新的新安镇。辖18个社区居委会、21个村委会，面积131.6平方千米，人口100456人。镇政府驻新安（原新安镇政府驻地）。二、将邵集乡、兴隆乡、半塔镇整建制合并，设立新的半塔镇。辖2个社区居委会、46个村委会，面积287.3平方千米，人口72707人。镇政府驻半塔（原半塔镇政府驻地）。三、将龙山乡、施官镇整建制合并，设立新的施官镇。辖26个村委会，面积141.5平方千米，人口42636人。镇政府驻施官（原施官镇政府驻地）。四、将武集乡、水口镇整建制合并，设立新的水口镇。辖35个村委会，面积188.4平方千米，人口57890人。镇政府驻水口（原水口镇政府驻地）。五、将相官镇、汊河镇整建制合并，设立新的汊河镇。辖31个村委会，面积109.8平方千米，人口39313人。镇政府驻汊河（原汊河镇政府驻地）。六、撤销舜山乡，设立舜山镇。辖20个村委会，面积148.5平方千米，人口36645人。镇政府驻舜山（原舜山乡政府驻地）。七、保留雷官镇、大英镇、独山乡、三城乡、张山乡、杨郢乡。
2010年第六次人口普查，来安县常住总人口432021人，其中，新安镇105628人，半塔镇66714人，水口镇50172人，汊河镇35774人，大英镇15910人，雷官镇22921人，施官镇34157人，舜山镇26676人，三城乡18389人，独山乡18688人，张山乡20393人，杨郢乡16599人。