因梁昭明太子萧统盛赞“水好鱼美”而得名“贵池”。汉初置石城县（今殷汇镇灌口），属扬州之丹阳郡。南朝时石城属南陵郡。梁大同年间，侨立南太原郡于石城县地，不久即废。陈天嘉元年（560年），改南陵郡为北江州，石城属北江州。隋开皇九年（589年）废石城县入南陵，十九年（599年)复析南陵西五乡并石城故地置秋浦县。以县城临秋浦水得名，治所石城，属宣州。唐武德四年（621年）置池州，秋浦县属池州，贞观元年池州废，县还隶宣州。永泰元年（765年）复置池州，秋浦县属池州，为池州治。唐代中叶，秋浦县属秋浦郡，晚唐属池阳郡。
五代十国吴顺义六年（926年）改名贵池县。贵池水在县西而得名。宋为池州池阳郡，元为池州路。明洪武二十一年（1388年）属九华府，后属池州府。清顺治时，属江南左布政史池州府，康熙六年（1667年），隶属安徽省池州府。民国2年（1913年）1月8日废道府州，贵池县隶属安徽省。民国3年，隶属芜湖道，民国17年再次直隶安徽省。民国21年10月至31年，安徽省第八区行政区。
1949年4月贵池解放，属皖南行署池州专区。1952年1月30日，属安徽省安庆专区。1965年7月，属池州专区。1980年元月属安庆地区。1988年复置池州地区，同时贵池县改贵池市，属池州地区。2000年6月25日，国务院批准撤销池州地区和县级贵池市，设立地级池州市。原县级池州市改为贵池区，区人民政府驻长江南路。
1988年，贵池市辖5区，2镇，26乡：城关区、乌沙区、殷汇区、梅街区、观前区，池州镇、殷汇镇，乌沙乡、马衙乡、双桥乡、梅龙乡、牌楼乡、观前乡、梅村乡、墩上乡、里山乡、江口乡、塘田乡、晏塘乡、铜山乡、木闸乡、棠溪乡、茅坦乡、解放乡、高脊岭乡、阮桥乡、刘街乡、桃坡乡、高坦乡、清溪乡、灌口乡、桐梓山乡、驻驾乡。
1991年，撤销乌沙乡，设立乌沙镇。1992年，撤销池州镇，设立池阳街道办事处（管理原池州镇所辖主城区大部分居民委员会）、秋浦街道办事处（管理原池州镇所辖村民委员会和部分居民委员会，以及里山乡的齐山村）；撤销马衙乡，设立马衙镇；撤销涓桥乡，设立涓桥镇；撤销梅龙乡，设立梅龙镇；撤销桃坡乡，与刘街乡的梅街村合并设立梅街镇；撤销牌楼乡，设立牌楼镇；撤销观前乡，设立观前镇。调整后，全市辖2个街道、8个镇、19个乡。
1996年，全市面积2516平方千米，人口约59.7万人，辖2个街道、8个镇、19个乡：池阳街道、秋浦街道、殷汇镇、乌沙镇、梅街镇、梅龙镇、牌楼镇、观前镇、马衙镇、涓桥镇、清溪乡、江口乡、驻驾乡、阮桥乡、木闸乡、晏塘乡、铜山乡、唐田乡、高坦乡、灌口乡、棠溪乡、梅村乡、解放乡、墩上乡、茅坦乡、里山乡、刘街乡、高脊岭乡、桐梓山乡。市府驻长江南路。1999年，撤销里山乡，设立里山街道；撤销江口乡，设立江口街道。2000年，贵池区辖4个街道、8个镇、17个乡。
2000年第五次人口普查，贵池区常住总人口555489人，其中，池阳街道87380人、秋浦街道24364人、江口街道12027人、里山街道20036人、乌沙镇15790人、殷汇镇27954人、牌楼镇21473人、梅街镇11799人、马衙镇24754人、观前镇12743人、梅龙镇13772人、涓桥镇26326人、清溪乡8421人、驻驾乡17359人、高脊岭乡20105人、阮桥乡16259人、木闸乡18509人、晏塘乡20750人、灌口乡16696人、高坦乡14774人、唐田乡20379人、铜山乡17062人、棠溪乡11782人、刘街乡10151人、梅村乡9350人、解放乡10026人、墩上乡20879人、茅坦乡13345人、桐梓山乡11224人。
2001年，撤销清溪乡，将4个村并入里山街道、2个村并入涓桥镇；撤销桐梓山乡，并入梅龙镇；撤销驻驾乡，并入乌沙镇；撤销灌口乡，将8个村并入殷汇镇，8个村并入新设立的梅村镇；撤销梅村乡，设立梅村镇；撤销墩上乡，设立墩上镇；撤销唐田乡，设立唐田镇；撤销晏塘乡，设立晏塘镇；撤销铜山乡，设立牛头山镇。全区村委会数由293个减少到291个：观前镇新湖村、新义村合并为新湖村；观前村、新建村合并为观前村。年底，贵池区辖4个街道、13个镇、8个乡：池阳街道办事处、秋浦街道办事处、江口街道办事处、里山街道办事处、乌沙镇、殷汇镇、牌楼镇、梅街镇、马衙镇、观前镇、梅龙镇、涓桥镇、晏塘镇、牛头山镇、唐田镇、梅村镇、墩上镇、高脊岭乡、阮桥乡、木闸乡、高坦乡、棠溪乡、刘街乡、解放乡、茅坦乡；共有36个居委会、291个村委会。
2004年底，贵池区辖4个街道、13个镇、8个乡：池阳街道、秋浦街道、里山街道、江口街道、殷汇镇、牛头山镇、涓桥镇、马衙镇、墩上镇、梅龙镇、梅街镇、观前镇、梅村镇、唐田镇、牌楼镇、乌沙镇、晏塘镇、阮桥乡、高脊岭乡、木闸乡、高坦乡、棠溪乡、刘街乡、解放乡、茅坦乡。
2007年2月5日，中共池州市贵池区委、池州市贵池区人民政府《关于印发〈池州市贵池区行政区划调整实施方案〉的通知》（贵发[2007]1号）：撤销梅街镇、刘街乡、牛头山镇、木闸乡、梅村镇、高坦乡、乌沙镇、晏塘镇、棠溪乡、梅龙镇、马衙镇、观前镇、墩上镇、茅坦乡、里山街道、解放乡、阮桥乡、高脊岭乡。新组建梅街镇、牛头山镇、梅村镇、乌沙镇、棠溪镇和梅龙街道、马衙街道、墩上街道、里山街道、秋江街道。保留池阳街道、秋浦街道、江口街道、殷汇镇、涓桥镇、唐田镇、牌楼镇。经调整，贵池区的行政区划为：9个建制镇和8个街道。
2010年第六次人口普查，贵池区常住总人口595268人，其中，池阳街道27866人，秋浦街道40827人，杏花村街道46424人，清风街道50772人，清溪街道13061人，里山街道18021人，江口街道9078人，马衙街道39598人，梅龙街道37715人，墩上街道28644人，秋江街道52976人，殷汇镇40276人，牛头山镇30756人，涓桥镇27441人，梅街镇17316人，梅村镇22455人，唐田镇17502人，牌楼镇19420人，乌沙镇34326人，棠溪镇9366人，安徽贵池工业园3330人，池州市开发区6745人，池州市火车站站前区1353人。